表观遗传调节剂在某些肺癌患者中在耐药性中起作用
表观遗传调节剂在某些肺癌患者中在耐药性中起作用
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医生通常会治疗非小细胞肺癌的患者,这是一种普遍且通常是无法治愈的癌症,占肺癌的80%-85%,酪氨酸激酶抑制剂,特别是表皮生长因子受体抑制剂。这些患者中约有15%的患者将对这些标准疗法具有抵抗力,从而导致他们的死亡。
研究人员理解了部分原因:细胞会产生导致抗性的突变。但是大约一半的耐药患者仍无法解释。
Andrea Kasinski,一名细胞生物学家和她的实验室发现,某些解释是表观遗传学的。当细胞丢失组蛋白甲基转移酶(KMT5C)时,KMT5C抑制的基因反而被表达,从而导致对表皮生长因子受体抑制剂的抗性。这种理解为未来的治疗剂奠定了基础,并使研究人员和医生对癌症的生物学和进展有了更深入的了解,尤其是表观遗传修饰的蛋白质在耐药性中发挥的作用,这种现象是不充分理解的现象。
卡辛斯基说:“对于大多数促成癌症的基因,我们不确定它们的工作原理。”“对于许多人来说,我们没有办法将其靶向它们。这样的研究有助于我们了解这些基因如何确定癌症结果,这增加了我们对网络的理解。这些知识最终将使我们获得更好的治疗学。”
普渡教授的专业知识
Kasinski是表观遗传因素(尤其是非编码RNA)如何影响癌症结局的专家,包括对治疗剂的耐药性。她是威廉和帕蒂·米勒的副教授生物科学系在普渡大学科学学院,以及研究细胞身份和信号传导的研究人员普渡大学癌症研究中心。她是目标发现和表征,交付和配方的专家体内疾病模型普渡大学药物发现研究所比利时罗马尼亚比分直播。
资金
这项研究部分由美国国立卫生研究院,以及普渡大学癌症研究与普渡大学普渡大学研究基金会的赠款。
方法简要摘要
Kasinski和她的团队在用表皮生长因子受体抑制剂挑战细胞后,使用全球CRISPR-CAS9屏幕确定了KMT5C基因。他们选择了生长的细胞然后鉴定出突变,发现KMT5C是屏幕中最显着突变的基因。他们使用遗传敲低和KMT5C的化学抑制在其他细胞系中验证了结果,使他们发现该基因MET是一个著名的癌症基因,被上调。他们使用染色质免疫沉淀与KMT5C制定的甲基化标记的抗体来确定增强MET表达的RNA通常是甲基化的,因此未表达。当细胞失去KMT5C时,将表达RNA,导致MET表达和随后对治疗剂的抗性。
参考:PAL AS,Agredo A,Lanman Na等。KMT5C的丧失通过LINC01510介导的MET上调,促进NSCLC中EGFR抑制剂的耐药性。癌症。2022:OF14。doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-0821
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