子宫内膜异位症是一种复杂的疾病,影响5 - 10%的女性生育年龄的,全球大约有1.76亿名妇女。它的特点是endometrial-like细胞组织,类似于组织衬里子宫——现有的子宫外。这些细胞诱导炎症反应,可能导致疤痕、疼痛和生育问题。子宫内膜异位症的病因学是没有完全理解,随后是具有挑战性的诊断。平均而言,一个女人等待八年从出现症状到接受临床诊断。而许多筛选工具和诊断方法已经测试,他们不验证预测个体患子宫内膜异位症的风险。

子宫内膜异位的复杂病理生理学也使其治疗的挑战。目前治疗选项纯粹是症状,无法治愈的疾病存在。因此,患有子宫内膜异位症有负面影响个人的身心健康,最终他们的生活质量;这是一个女性健康的领域,一个伟大的未满足的需求。

Krina桑德凡繁殖和基因流行病学教授和纳菲尔德学院妇女与生殖健康。此外,她也的主任牛津子宫内膜异位护理中心。桑德凡的研究小组结合基因组、分子和环境流行病学研究方法,进一步我们对女性健康的理解障碍。团队特别关注子宫内膜异位,和桑德凡创立国际子宫内膜异位症基因组联盟(IEGC)进行了一些最大的全基因组关联研究(GWAS)的疾病。

基因分析与子宫内膜异位症揭示了个人和家庭小说见解遗传疾病的性质,目前估计为50%。特定基因变异与子宫内膜异位症有关的识别提供了新颖的生物标记的发展机会和有针对性的治疗。

新机构的工作,发表在科学转化医学,桑德凡和同事协作测序DNA样本来自32个家庭中至少有三个妇女被诊断出患有子宫内膜异位症。他们发现,个人更严重形式的疾病具有变异的基因被称为NPSR1,这一发现也出现在GWAS 849非人类的灵长类动物与子宫内膜异位症。在疾病的小鼠模型中,一个NPSR1蛋白的抑制剂——沙68 -减少疼痛和炎症。作者认为NPSR1系统可能是一个潜在的无激素治疗子宫内膜异位的目标。

捷克葡萄牙直播有幸和桑德凡和说话的吗托马斯博士Tapmeier莫纳什大学的高级研究员和访问学者纳菲尔德的女性和生殖健康,和论文的通讯作者,了解更多关于如何进行了研究,研究结果的临床意义。

问:为我们的读者可能不熟悉,你能解释什么自发的子宫内膜异位是什么?

答:我们使用术语“自发的子宫内膜异位”只在动物在子宫内膜异位症的背景下。所有女性子宫内膜异位是“自发的”,也就是说。,it arises without anyone actively trying to induce it. The endometriosis we observed and studied in the rhesus macaque, a non-human primate, is also spontaneous. In contrast, there are mouse models for endometriosis where endometrium is transplanted into the mouse, and this creates a model of endometriosis to study.

问:什么启发研究者采用基因测序方法探讨子宫内膜异位症的根源吗?

答:工作开始的长期观察子宫内膜异位可以“遗传”,即。,可以运行在家庭。早在2007年我们出版工作使用的DNA有至少3的家庭妇女被诊断为子宫内膜异位,一个所谓的“遗传连锁”研究显示,7号染色体上的一个区域是更经常比预期影响女性之间共享的法律继承。这个我们的兴趣集中在这个区域,因为它可以港基因和变异与家族性子宫内膜异位症。然而,该地区有许多基因。在这项研究中我们进一步缩小面积,然后成功地使用新一代基因组测序识别基因变异,在家族中情况下(主要是处于III / IV期)与控制,基因NPSR1。

问:为什么研究探索基因在人类和非人类灵长类动物模型?

答:我们有一个长期合作研究子宫内膜异位症的恒河猕猴教授约瑟夫Kemnitz在威斯康星州国家灵长类动物研究中心,威斯康星大学麦迪逊分校教授杰弗里•罗杰斯人类基因组测序中心的贝勒医学院的。通过系谱信息,我们有一个大型的、复杂的血统850 +动物包含许多雌性动物的子宫内膜异位症。恒河猴行经像女性一样,他们可以展示类似的症状与子宫内膜异位症有关,如不孕不育和痛经。我们用动物的DNA谱系分析进行了一个类似的联系我们做过对人类家庭,这意外——复制信号我们看到人类染色体7。这是非常令人兴奋的,让我们共同的团队进一步研究人类和恒河猴。

问:如何代表人类样本吗?

答:测序的研究集中于家族子宫内膜异位,即。,women diagnosed with endometriosis in families with three or more endometriosis cases. This led us to identify three relatively rare (frequency of around two percent in the general population) "coding" DNA variants that directly impact how the NPSR1 protein is produced. Families participating in this study came from all over the world, although most came from the UK and USA. We also observed an association with a more common variant in NPSR1 (frequency around 10%) using DNA from women unselected for a family history of endometriosis. Most women in this analysis came from the UK and Australia. Worth noting is the results were seen predominantly for women with stage III/IV disease. This is consistent with our previous observations that stage III/IV disease (characterized by more extensive disease typically involving the ovaries and wide-spread adhesions) is more "genetically driven" than stage I/II (characterized typically by superficial disease in the abdominal cavity without widespread adhesions).

问:你发现了一个基因,与子宫内膜异位症。你能告诉我们更多关于这个基因及其功能?

答:的基因,NPSR1,编码蛋白质神经肽受体1。NPSR1是一种膜蛋白,结合NPS(神经肽年代),其作为一种神经递质在大脑中,因为它的氨基酸序列开始丝氨酸。在这种基因变异此前与其他炎症性疾病如哮喘和炎症性肠病,但也与焦虑等心理特征,恐慌和睡眠障碍。我们表明,NPSR1表达在子宫内膜上皮细胞,并在某些白细胞(单核细胞)在腹水。腹水存在于所有女性的腹腔,在子宫内膜异位症的女性通常包含细胞在炎症反应中发挥作用子宫内膜异位的特征。如上所示,NPSR1表达在特定的大脑区域的高水平,提高的可能性,除了参与炎症反应,这可能是参与处理与子宫内膜异位疼痛。我们目前没有很好地理解功能的机械联系NPSR1(变异)和子宫内膜异位,这需要进一步探讨在特定的细胞和组织的化验。

问:你确定受体的抑制剂,称为沙68 r,减少炎症和腹痛在小鼠模型。研究这种蛋白质存在,它被用在任何现有的治疗策略/在其他研究探索吗?

答:我们使用的抑制剂是称为“工具化合物”,即。,a molecule known to inhibit the function of a target (in this case, the NPSR1 receptor). We used SHA 68R purely to show the effect of NPSR1 inhibition, but the compound itself is unlikely to be therapeutically applicable. The next step is to start designing more specific compounds similar to SHA 68R that are clinically active and applicable. (R designates the R-enantiomer of the racematic compound, which is the active ingredient.)

问:是否有任何限制你想要强调这个工作吗?

答:我认为这项工作提出了一个非常令人兴奋的新发展的大道无激素治疗子宫内膜异位,针对炎症,子宫内膜异位的特征。不可避免的是,问题依然存在,如上面所描述的:我们需要更好地理解基因变异之间的关连NPSR1受体的组织功能和蛋白质结合(NPS),我们需要努力治疗目标这个途径具体和有针对性地以最小的副作用。

Krina桑德凡和托马斯Tapmeier莫莉坎贝尔,科普作家技术网络。捷克葡萄牙直播