RNA(核糖核酸)在人类健康方面扮演许多角色,现在《华尔街日报》的一项研究自然提供了强有力的证据表明,RNA药物也可能是一个可行的目标发展。这项工作由马萨诸塞州总医院(MGH),研究人员表明,一种新的生物因素数以千计的可以有针对性的药物开发,从而预示着一个新的时代。

目前几乎所有的药物目标约700疾病相关的蛋白质之一大约20000人类蛋白质识别人类基因组计划。然而,近年来已经有越来越多的兴趣,扩大“制药”目标的列表包括RNA。在细胞,DNA(脱氧核糖核酸)携带遗传密码形成蛋白质。一段DNA的复制、转录成RNA“编码”,这是翻译成蛋白质。然而,绝大多数人类基因组的RNA - 98百分比是“非编码。”

“这些非编码rna基因组中扮演非常重要的角色,我们现在明白突变在非编码空间会导致疾病,”的资深作者说自然纸,珍妮李,医学博士,分子生物学在MGH系的。”,可能会有这些RNA基因远远超过蛋白质编码基因。如果我们能针对这些rna,我们会大大地增加了宇宙中我们可以发现药物来治疗病人。”

然而,医药行业历来犹豫追求RNA作为药物的目标。蛋白质往往有稳定的形状,或构象,使其在最优目标:药物与蛋白结合键锁。相比之下,李解释道,RNA往往是高度灵活,或软盘,和能够承担多个构象。“如果一个锁是不断变化的形状,你的关键不是去工作,”李说。非编码RNA的不稳定特性使得企业不愿投资在试图开发药物的目标。然而,众所周知,一些地区在RNA保持稳定的构象,尽管所有的变形,但发现这些地区一直是一个挑战。

在MGH李指导分子生物学实验室,她和她的团队研究RNA和它的作用在一个生物过程被称为X染色体失活(XCI), X染色体的失活一个副本在雌性哺乳动物正常发展的必要条件。在博士后罗德里戈Aguilar为首的一项研究中,李博士的团队与同事合作默克研究实验室发现如果RNA可能是一个可行的药物目标。研究的焦点是一种非编码RNA称为Xist沉默基因位于X染色体上。找到干扰这个过程,激活休眠的X染色体可以帮助指导发展治疗遗传疾病由突变引起的X染色体(称为X染色体疾病),如Rett综合症和脆性X综合征。

默克科学家一起Kerrie斯潘塞和艾略特Nickbarg MGH团队筛选Xist对图书馆50000小分子化合物,发现几个,绑定到一个地区称为重复Xist (RepA)。一个化合物,李的团队名叫X1,特别有趣的特性:它在阻止几个关键蛋白质,PRC2和口头的,从绑定RepA Xist必须沉默X染色体。“因此,X失活不能发生,”李说。要理解为什么,团队合作和结构生物学家由Trushar Patel莱斯布里奇大学在加拿大。通常,Xist RepA可以假设16个不同的构象,但X1导致它采取更统一的形状。这种结构性变化阻止RepA绑定PRC2和口头的。

在这项研究中使用的方法可以用来识别其他RNA-targeting药物。“这真的打开了一个大宇宙新药物开发,”李说。“现在我们不只是有700使用小分子蛋白质的目标。在未来,我们可能有数万甚至数十万rna目标治疗疾病。”

李也是哈佛医学院的遗传学教授。Aguilar现在是助理教授,研究员安德烈斯贝罗大学在圣地亚哥,智利。

赞助工作来自霍华德•休斯医学研究所,皮尤慈善信托基金会拉美伙伴计划,MGH基金的医学发现。

参考:Aguilar R,斯宾塞KB, Kesner B等。针对Xist化合物干扰RNA结构和X失活。自然。2022:1-7。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04537 - z

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