当前的挑战

最近的批准¹来自美国食品药品监督管理局（FDA），药物和医疗保健产品监管机构（MHRA），用于难以治疗血液癌症的潜在治疗疗法，例如白血病，淋巴瘤和最近多发性骨髓瘤，为希望受益的患者提供一些希望从这些救生疗法中。<2％²在可以从这些疗法中受益的患者中，由于开发人员将这些疗法推向市场所面临的巨大扩大挑战，因此可以从这些疗法中受益。

这些挑战中的许多挑战可以追溯到流程挑战，例如基于纸张的质量保证/质量控制（QA/QC），以及无法建立高级治疗药物（ATMP）的化学，制造和控制措施（CMC）过程。对于那些成功地推向市场的人来说，制造和质量控制的成本很高，以至于这些潜在的治疗疗法³很昂贵，因此通常仅作为对所有其他治疗失败的难治性患者的最后一行疗法。

与小分子或生物制剂相比，定义ATMP的CMC工艺要复杂得多，因为生存细胞的产物的生产是本质上的自然变量和制造过程必须能够适应这种变异性。最极端的是，我们有特定于患者的（自体）ATMP，其中每批是个体患者独有的。例如，使用患者自身的细胞产生嵌合抗原受体T（CAR T） - 细胞疗法，这些细胞经过遗传修饰和培养离体在经常14-21天的过程中。

专家⁴同意CMC应尽快在实验室的临床前活动中确定潜在的疗法。必须记录用于生产该疗法的化学和生物过程的详细记录。这种记录保存必须能够随后的开发，临床试验和制造阶段进行扩展。但是，使用ATMP，这通常是手动过程，并创建和存储基于纸张的记录。这有几种连锁反应。手动记录保存是费力且容易出错的，记录的存储成本很高，随后的质量检查和QC流程只能由能够访问物理记录的专家提供，这些物理记录可以作为瓶颈进行扩展。这些基于纸张的过程还增加了过程表征，可比性，技术转移和获得监管批准的挑战。Iovance，Novartis和Bristol Myers Squibb都是在将其临床前/临床流程转化为商业规模方面面临挑战的公司的例子。

ATMP的制造要求也很难从实验室扩展。对于自体ATMP，每次制造业都为个体患者创建一种治疗方法。这意味着目前只有通过手动干预措施通过高素质的劳动力来添加新的制造单元，从而可以水平扩展制造业，从而需要对设施和人力资源进行大量投资。制造过程的手册越多，缩放量的制造过程就越困难，商品成本（COG）的成本越高。除此之外，这些治疗的患者特异性意味着交叉污染或不正确的给药将对患者的健康产生非常严重的后果，从而在制造业中产生零缺陷要求。这使得制造，监护链（COC）和身份链（COI）的规定至关重要，并且可能实施昂贵。这也意味着，与传统的药理治疗不同，每种自体治疗剂量都必须受到单独的QA和QC检查，以充当缩放生产的瓶颈。

最后，在中央制造工厂制造的个性化自动疗法的后勤挑战给ATMP制造带来了重大挑战。这些挑战质疑试图改造旧纸，集中制造模型的逻辑，并保证我们考虑更新的数字平台，这些平台可能使制造更接近患者。正如我们在Ori所说的那样，纸是规模的敌人。

用数字来瞄准解决方案

如果我们寻找其他高度受监管的行业，例如金融，银行业，一般制造业和大众运输系统，云领先的数字转型已经被证明对成本，质量和规模有重大积极影响，同时仍符合监管要求。

通过使用集成的基于云的数字平台，包括电子批处理制造记录（EBMR），制造执行系统（MES），实验室信息管理系统（实验室信息管理系统（Lab Information Management Systems）（包括电子批处理制造记录），包括云基于云的数字平台，可以缓解由AMTPS中现有纸张记录引起的许多成本和扩展问题。LIMS），数字COI/COC解决方案和其他相关数字系统。这些系统可以捕获所有动作协议单元操作，例如传感器和分析读数，以及制造过程中系统的机械和环境状态。IIT构造在完全数字化的情况下捕获这些数据，为过程表征和有效的根本原因分析提供了宝贵的见解，有助于减少过程开发周期的时间和成本。整理在此阶段中捕获的所有数据无缝地馈送到技术转移和监管批准所需的CMC证据。在制造过程中，捕获的数据满足了QA和QC的需求，同时允许远程QC专家签署。此外，通过数字化，可以通过允许检测过程偏差来进一步简化QC过程，以便只能将手动QC靶向这些例外情况（即，例外释放）。

一旦将这些数据点收集到一个数字本机平台中，就将开放机会与供应链中的其他系统建立链接，直到最近才有可能。这些数字集成可以更好地管理上游和下游资源，因此有助于减少制造时间尺度和成本。

为制造平台和供应链创建完全集成的数字静脉，将大大增加吞吐量和完全自动化的潜力。这将增加制造过程的速度和准确性，减少COC和COI错误的可能性，并打开分布式制造的可能性。

该数据还具有巨大的潜力，可以在临床前过程发现阶段早期深入了解最佳生物学过程，以减少开发时间并提高对可变性和优化机会的可见性。如果将其与患者表征数据相结合，这些见解有望预测各个患者方案的进度并提供推荐的运动调整以提高所得疗法的质量。这些预测还可能有助于更好地准备制造后的资源和临床站点，有可能早些时候对患者进行治疗，并挽救更多的生命。

创新的细胞疗法，例如汽车T细胞疗法和基因疗法，只有证明对制造商的财务可行，才能产生重大临床影响。如果没有，不幸的是，很少有ATMP按大规模进入市场，以至于治疗开发人员完全放弃了这种有希望的治疗方式。这些治疗性治疗现在可以使用，由于这些挑战，我们不能让患者通过手指滑落来让患者失望。

参考

1. 批准的细胞和基因治疗产品。FDA。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/appraved-cellular-and-men--gen-gene-therapy-products。于2022年3月1日发布。访问于2022年4月1日。
2. Swetlitz I.医院正在用Car-T挽救生命。获得报酬是另一个故事。统计https://www.statnews.com/2019/03/12/hospitals-arent-Arent-getting-paid-for-car-t/。2019年3月12日发布。访问于2022年4月1日。
   
3. Melenhorst JJ，Chen GM，Wang M等。CD4+ CAR T细胞的持久性长达十年的白血病。自然。2022; 602（7897）：503-509。doi：10.1038/S41586-021-04390-6
   
4. 麦克唐纳G.COGS危机：专家说，细胞治疗部门必须重新考虑CMC。黑马咨询。https://bioprocessintl.com/bioprocess-insider/therapeutic-class/cogs-crisis-crisis-cell-therapy-sector-sector-must-must-rthink-cmc-cmc-says-expert/。2019年8月6日发布。访问于2022年4月1日。

关于作者

马特·托德（Matt Todd）是一位务实的技术专家，在技术和数据领域的专家中拥有超过20年的经验，其中包括十年作为应用程序开发公司的联合创始人。他目前是Ori Biotech的建筑主管，Ori Biotech是一家细胞和基因治疗制造技术公司，在伦敦和新泽西州设有办事处，并于2021年12月筹集了1亿美元的B系列B。

在与广泛的技术和方法论一起工作之后，他的重点始终是通过推动采用和促进情境最佳解决方案来实现战略目标来最大化价值和投资回报率。

马特（Matt）对业务的各个级别都有深入的了解，再加上在云本地环境中大规模设计，建立和操作任务 - 关键任务系统的运营经验。他在伯明翰大学获得了人工智能和计算机科学学士学位，并且仍然是伯明翰技术领域的活跃成员。