打击结核病，是“所有这些死亡人的队长”

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出版：2022年11月10日

| 新加坡南洋技术大学的达芙妮·NG（Daphne Ng）

学分：CDC的照片，Unsplash

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自从发现第一个抗生素青霉素以来，它一直是人类与引起疾病的病原体之间的军备竞赛。

这世界卫生组织将抗微生物抗性列为人类面临的主要公共卫生威胁之一。特别是关于多药抗病的微生物（也称为超级细菌）的迅速传播，这种传播引起感染，无法用现有的抗菌药物有效治疗。大约有120万人死于抗菌抗性感染在2019年和2050年，估计有1000万人每年可能死于这种感染。

随着当前的抗菌剂变得越来越降低，因此需要发现具有针对耐药病原体作用的新型药物的迫切需求。由细菌引起结核分枝杆菌（MTB），结核病（TB）是一种古老的传染病，曾经被英国作家称为“所有这些死亡人的船长”约翰·本扬1680年在他的书中巴德曼先生的生与死。如今，它仍然是全球死亡的主要原因。在19日大流行期间，结核病死亡玫瑰十多年来，这是第一次。

尽管结核病是一种可预防且可治疗的疾病，但死亡率近年来，MTB对抗生素的耐药性日益增加，从东南亚和世界各地的结核病加剧。现在，耐多药的结核病现在是对疾病控制的主要威胁。

阻止能量产生以治疗耐药性结核病

为了了解耐药的MTB的代谢并开发药物来对抗它，来自NTU的一组研究人员和美国发现与创新的Hackensack Meridian Health的中心在美国启动了一个跨学科平台，启动了Topnet（靶向氧化磷酸化网络的缩写）），实验性药物开发中心在新加坡科学，技术和研究机构主持。

这researchers spearheading TOPNet are Professor Gerhard Grüber from NTU’s School of Biological Sciences, Associate Professor Roderick Wayland Bates from NTU’s School of Physical and Mathematical Sciences, Associate Professor Kevin Pethe from NTU’s Lee Kong Chian School of Medicine and Professor Thomas Dick from the Center for Discovery and Innovation Hackensack Meridian Health.TopNet得到了新加坡国家研究基金会的支持。

顾名思义，TopNet旨在开发新的化合物，这些化合物抑制MTB氧化磷酸化途径中的酶。该代谢途径通过合成三磷酸腺苷（ATP）（驱动细胞中的生物学过程的能源）来产生能量 - 对于MTB的生长和存活至关重要。

抑制MTB的关键途径

因此，氧化磷酸化途径是治疗耐药结核病的有吸引力的药物靶标。

“ MTB的氧化磷酸化途径中的酶具有表位 - 细菌特有的独特区域 - 这是抑制或杀死病原体但不会损害宿主的药物的有吸引力的靶标。”GerhardGrüber，TopNet的首席首席研究员。“通过靶向表位并破坏这些关键酶的功能，我们希望提供更有效的解决方案来治疗多药耐药性结核病。”

TopNet的研究人员已成功确定了F中区域的结构₁F_o-ATP合酶，产生ATP的MTB氧化磷酸化途径中的酶。

鉴定潜在的候选药物针对耐药性结核病

由几个亚基组成₁F_o-ATP合酶酶像纳米大小的旋转电动机一样工作以合成ATP。随着酶旋转，它会催化磷酸盐和二磷酸腺苷（ADP）之间的反应形成ATP。因此，阻断酶旋转的化合物是用于治疗结核病的潜在候选药物。

使用药态团建模可视化分子与F的相互作用₁F_o-ATP合酶以及分子的筛选文库，以及其他药物化学方法，科学家已经鉴定出抑制酶的新型小分子化合物。

TopNet发现的一种化合物之一，GAMF1，通过与F的γ亚基结合来抑制ATP合酶活性₁F_o-ATP合酶，防止其旋转和合成ATP。该化合物已经证明了其杀死耐药的MTB的效力。研究人员发现，当细菌用GAMF1治疗的浓度为20倍，其最低抑制浓度是最低的药物浓度，在没有观察到可见细菌生长的药物的最低浓度时，将三种耐药的MTB菌株杀死。药物化学努力导致了一个更有效的GAMF1类似物，称为GAMF1.39。该化合物还增强了Bedaquiline的有效性，Bedaquiline是一种抑制F的抗结核药物₁F_o-ATP合酶。

另一个化合物，ALMF1通过筛选与F与F与F的必需氨基酸结合的分子的化合物数据库鉴定₁F_o-ATP合酶。当用ALMF1处理时，最多80％的F活性₁F_o-ATP合酶被抑制。

图1：两种形式的分枝菌菌落形成。通过定位F₁F_o-ATP合酶在MTB（左）中，化合物抑制并杀死细菌（右）。学分：新加坡NTU的GerhardGrüber教授。

包括NTU研究人员在内的一组科学家团队，由副教授领导凯文·佩特（Kevin Pethe）也发现了一个化合物，ND-011992，，，，这抑制了细胞色素BD氧化酶，这是MTB中能量产生所需的另一种关键酶。当与抗结核药物TelaceBEC一起使用时，该分子可能会缩短抗生素耐药性结核病的治疗持续时间。这可能会鼓励更多的患者完成结核病治疗方案，这些治疗方案通常是冗长而乏味的，以有效地治疗感染。

到目前为止，Topnet科学家已经制作了25多个研究出版物。该平台发现的化合物也已提交技术披露和专利。最近，一系列F₁F_o-ATP合酶抑制可能是治疗结核病的药物的化合物领有牌照用于商业化向美国的药物开发公司。

关于作者：

Daphne Ng，博士来自新加坡Nanyang Technology University的公司传播办公室。她是培训的微生物学家，现在写了有关研究和创新方面令人兴奋的发展的故事。