癌症是一个主要的公共卫生问题。自2015年以来claimedmore than 9 million lives each year. The advent of molecular biology and sequencing techniques has enabled better understanding of cancer genetics and facilitated improved design of drugs (such as inhibitors of signaling cascades), biologics (such as antibodies) and cells (such as chimeric antigen receptor T cells) for anticancer therapy. In this article, we will explore how advances in genetics and liquid biopsy can be exploited to enhance cancer diagnosis and treatment.

遗传调节和肺癌

Lung cancer is a leading cause of cancer-related deaths and can be classified primarily into non-small cell lung cancer （NSCLC） 和小细胞肺癌（SCLC）。尽管由于肺癌引起的死亡率已以加速率下降，但仍在 causes 与接下来的四个主要原因（乳腺癌，前列腺，大脑和大脑）的总死亡相比，死亡人数更多。

“ PD-（L）1抑制剂代表了缺乏可行的基因组驱动因素的晚期NSCLC患者的护理标准（例如，egfr突变要么阿尔fusion), having shown to improve survival compared to standard chemotherapy. However, responses to PD-(L)1 inhibition occur in a minority of patients with advanced NSCLC and clinically available biomarkers of response are lacking,” said Biagio Ricciuti ，Dana-Farber癌症研究所的医学肿瘤学家。

Motivated by this need, Ricciuti及其同事 分析 来自接受PDL-1治疗的NSCLC诊断患者的肿瘤，在53个DNA损伤反应（DDR）基因的面板上存在有害突变。

该小组发现，突变DDR基因的患者对PDL-1治疗的反应明显更好，而没有突变DDR基因的患者仅为9.9个月，而总体生存期则较长18.8个月。这项研究表明，通过更好地理解癌症遗传学，特定的生物标志物（例如突变的DDR的存在）可用于预测免疫疗法反应。这也可以帮助招募和分层患者，以提高 免疫疗法 。

“作为ATM(which codes for a serine/threonine kinase) is one of the most commonly mutated DDR genes in lung cancer, we are currently focusing on tumors harboring this mutation, and we are trying to identify the clinicopathology and genomic correlates ofATM在NSCLC中。作为ATM损失赋予对特定DDR抑制剂的敏感性提高，并有可能对免疫疗法进行，因此需要更深入地了解该突变在NSCLC中的作用，以优化临床试验设计和新型疗法的患者选择，” Ricciuti说。

为了更好地治疗肺癌，发现与癌症转移和进展有关的因果基因仍然很重要。Li等。 研究 the role of WD repeat-containing protein (WDR74) and found that theWDR74基因调节关键生物学功能，包括肺癌细胞增殖，细胞周期进程和化学抗性体外。使用异种移植小鼠模型，进一步表明WDR74敲除抑制了肺癌的进展，而过表达通过激活肺癌进展加速了。 Wnt/β-catenin signaling pathway 众所周知，这会促进癌症的生长。这项研究表明，WDR74可能是用于肺癌治疗的合适治疗候选者。

While there has been dramatic improvement in the survival of individuals with NSCLC, survival of SCLC patients has shown no improvement ，归因于有限的治疗进展。特别是，由于造成后解体的组织样本稀缺，对化学敏感的对化学抗性SCLC的演变得分很少。为了克服这一点，Stewart及其同事 生成 来自患者的循环肿瘤细胞衍生的异种移植物（CDX） 单细胞测序 确定赋予化学抗性的机制。

在这项研究中，作者发现CDX主要是神经内分泌，细胞表达ASCL1but notPOU2F3和YAP1。此外，CDX还具有高表达上皮基因的表达CDH1和epcam这是从SCLC等主要上皮恶性肿瘤所期望的。尽管如此，仍然存在很大的肿瘤内异质性我的Cexpressions which are 暗示 在肿瘤传播和耐药性中。有趣的是，作者还发现dll3，一种抑制性缺口配体，可以解释靶向DLL3蛋白的对治疗剂的低反应和耐药性。通过采用单细胞测序，可以纵向监测癌细胞的转录流动性，并为癌症的新遗传原因提供线索以开发更好的治疗方法。

表征结构变体

Structural variants (SVs) are genomic variants encompassing insertions, deletions, duplications, inversions and translocations. SV analysis is of high importance for increasing our understanding of diseases including cancer, neurological disorder and rare genetic diseases. Using long nanopore sequencing reads, SVs can now be characterized with unprecedented resolution. Download this guide to discover tips on planning, extraction, sequencing and more.

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乳腺癌筛查

乳腺癌是发病率最高的一个 预期的 在其一生中发展出侵入性的乳腺癌。尽管随着时间的流逝，乳腺癌的死亡率降低了，但病例的数量正在增加，这表明需要开发更好的早期诊断方法。

One approach for breast cancer diagnosis is to better understand the genetic factors underlying various types of breast cancer and develop multi-gene panel for screening. Carriers of pathogenic variants ofBRCA1和BRCA2是 已知 据估计，容易患乳腺癌和这些基因的患病率约为7-10％的乳腺癌和卵巢癌家族史的女性乳腺癌患者，在年轻时或雌激素受体（ER）接受乳腺癌诊断（ER）消极的 （ - ）肿瘤。为了了解普通人群中乳腺癌的遗传风险估计，HU及其同事也最近也 使用 of sequencing data from the Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility consortium to identify germline pathogenic variants in 28 cancer-predisposition genes.

研究发现BRCA1和BRCA2与乳腺癌的风险升高有关，而致病性变异palb2和CHEK2与中等风险有关。有趣的是，共同CHEK2变体P.ILE157THR和P.SER428PHE的临床重要性有限。

Expectedly, there were also differences between ER positive (+) and ER - 肿瘤，前者是乳腺癌的普遍形式。致病变体Bard1，，，，RAD51C和RAD51D与中等的急诊室风险有关 - 乳腺癌，但不是ER+乳腺癌，而致病性变异ATM，，，，CDH1和CHEK2仅与ER+乳腺癌有关。致病性变体还赋予了不同的寿命风险BRCA1要么BRCA2提供50％的终身风险，以及palb2终身风险为32％。作者得出的结论是，这项研究将有助于开发更好的基因板，以筛选研究基因中具有遗传病原变异的普通妇女的乳腺癌敏感性。

这项上述研究得到了乳腺癌协会联盟（BCAC）的最新出版物的支持。 tested 基于> 60000名乳腺癌女性和> 53000个对照的女性的测序数据，一个对乳腺癌的34个假定易感基因。

研究发现，与乳腺癌升高有关的前五名基因是ATM，，，，BRCA1，，，，BRCA2，，，，CHEK2和palb2。Similar to theHu等人的论文，这项研究发现了病原变体ATM和CHEK2were more likely to cause ER+ breast cancer higher than for ER - 乳腺癌。另一方面，变体Bard1，，，，BRCA1，，，，BRCA2，，，，palb2，，，，RAD51C和RAD51D更多地导致急诊室 - 乳腺癌。

通过支持多个国际财团，Fachal等人。 分析 data from > 217,000 subjects from the BCAC and the Consortium of Investigators of Modifiers ofBRCA1/2和developed likely causal variants of breast cancer.

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了150多个基因组区域中与乳腺癌风险升高相关的遗传变异，但是驱动这些关联的基因和变体在很大程度上尚不清楚。Fachal及其同事使用统计模型发现了129个基因组区域的196个强风险信号的证据，这些区域具有不同数量的可靠因果遗传变异（CCV）的四个主要基因组特征，即开放式染色质，主动转录基因，基因调节区域和结合位点。

将他们的分析管道与在硅中GWAS目标的预测（询问者），他们确定了13个癌症驱动基因（其中一些是新的）GATA3和MAP3K1。当将基因分类到各自的基因本体论中时，大多数是涉及开发过程，免疫系统和DNA完整性检查点的途径。还发现了参与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）信号传导和AP-2转录因子的新途径。

重要的是，这项研究还表明了ER+和ER的遗传原因差异 - 乳腺癌。具体而言，它发现了35个新的目标遗传因果变体 - tumor tissues such asCASP8和MDM4尽管这些基因中的大多数尚未报告功能，但具有功能性的致癌作用。急诊室的19％ - 在免疫系统途径（例如T细胞激活和白介素信号传导）中也发生了目标预测。这可能是改善乳腺癌预后和治疗的一种新方法，因为尽管已经研究了免疫力，炎症和肿瘤发生之间的联系，但仍有有限的研究侧重于乳腺癌易感性的遗传原因。

Liquid biopsy for cancer monitoring

癌症液体活检是指生物液的取样，例如癌症生物标志物的血液，包括循环肿瘤细胞（CTC），无细胞DNA（CFDNA）和外泌体，用于诊断，分期和预后。在这些生物标志物中 cfDNA that is released or associated with tumor cells can be analyzed with molecular tools to detect tumor heterogeneity and resistance mutations in prevalent cancer types involving the 肺 和 胸部 。例如，可以比较CFDNA和患者对疗法的反应的序列以了解室内异质性。肿瘤内异质性也可以通过分析治疗前后的CFDNA序列来阐明，并根据患者的反应进行评估，以鉴定潜在的抗性突变。

“早期癌症检测对于改善癌症的预后至关重要。与传统的侵入性筛选和复杂的测定相比，液体活检和微流体技术的结合提供了以无创和廉价的方式实时监测转移的可能性。” Bee Luan Khoo ，，，，an assistant professor at the City University of Hong Kong, who has developed 集成的微型系统，例如 生物传感器 用于癌症建模和药物筛查。

Khoo还开发了微流体设备 隔离 用于研究患者特异性药物反应的短期培养的CTC。他们与她的团队一起，微型制造的锥形微孔，可捕获并允许形成CTC簇原位药物筛查。该团队使用新型系统发现，CTC簇的形成电位与药物浓度和治疗治疗的增加相关。研究人员还建议他们的系统可用于监测药物抑制性患者特异性CTC簇的抑制浓度，以优化药物治疗和遗传分析，例如 egfr突变 在CTC中。

“ CTC簇测定是一种基于患者衍生的微电位肿瘤模型，用于癌症管理，可以快速评估患者的预后，降低治疗后癌症复发的风险，并通过廉价且不廉价且不廉价的和非 -侵入性癌症筛查方法。” Khoo说。

外表

虽然本文主要集中于使用液体活检和分子工具用于肺癌和乳腺癌，但重要的是要提到，在其他类型的癌症（例如胰腺癌）中也取得了进展，该胰腺癌的生存率最差。约10％。例如，Chan-seng-Yue等人。 发现 胰腺癌的分子亚型如何与突变体中的特定拷贝数相关克拉斯和GATA6genes. Recently, Chen and colleagues also 成立 that roundabout homolog 1 (ROBO1) inhibits pancreatic cancer proliferation and progression.

随着分子生物学和测序技术的持续进展，我们应该期望目睹更多的高质量研究发现癌症的因果基因驱动因素。