多组学– A Multi-Layered Answer to Multi-Layered Questions

OMICS是未靶向的技术，它们同时介绍了生物系统中特定类型的所有分子。多组学，，，，或者integrative omics, has emerged as a method to integrate two or more omics to generate comprehensive profiles of biological systems. A PubMed search of “multiomics” yields 7,463 results*, of which 5,539 results or 74%, were published in just the last three years. The approach can predict biological characteristics or generate granular multilevel information on biological systems. Basic research applications span癌症biology，，，，disease pathophysiology，，，，组织动力学和host-virus interactions，，，，among many others. Multiomics also hasclinical applications， 如drug和生物标志物发现，，，，个性化医学，，，，和临床试验评估。最近，多组学方法正在利用单细胞与大量方法相比，与细胞种群中异质性产生颗粒状信息的水平。单细胞方法还增加了产生机理洞察力的机会，因为共表达和相互作用可以与单个细胞相关。

作为一种新颖的方法，多组学的新研究和临床应用继续出现，解决复杂主题。

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细胞异质性是引起生物复杂性的关键因素，通常被大量技术掩盖，例如RNA测序或微阵列分析。单细胞测序技术没有提供细胞工作方式的平均快照，使研究人员能够更详细地表征组织异质性，识别稀有细胞类型并通过细胞解剖分子机制。下载本指南以探索单细胞基因表达，免疫分析等。

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光荣的聚糖！多组学散发着光

聚糖是各种单糖的线性或分支聚合物，它们将它们与大多数其他生物分子（例如核酸和蛋白质）区分开来，这些分子通常由线性交接的构建块形成。“分支的能力大大扩展了聚糖的复杂性，并挑战了它们与其他生物分子的互动的分析。”丹尼尔·博贾尔（Daniel Bojar），，，，professor at the Wallenberg Centre for Molecular and Translational Medicine at the University of Gothenburg. “Whereas glycans might appear similar written out on paper, the branching pattern results in structural characteristics that dictate biological properties. And although the field has a tendency to treat protein glycans, lipid glycans, etc.,as distinct entities, we are now shifting to a view that considers the cumulative distribution of all glycans in a living cell, known as the glycome.”

博贾尔继续说：“我认为，与其他'ome'相比，水的被相对低估了。”“这并不是说聚糖在生物学上并不重要。相反，糖基化的生物分子调节许多重要的分子过程，例如protein folding和配体 -受体相互作用。聚糖也参与了疾病，例如免疫疾病，，，，癌症和传染病通过宿主病原体互动。”Bojar和他的团队正在发展糖节形式工具，是将糖中的点连接到对聚糖结构和功能的洞察力的计算方法。其中包括糖牛，，，，an open-source software platform to analyze glycans,SweetNet，一种神经网络模型，可预测聚糖特性和LectinOracle，，，，a deep learning model to predict lectin–glycan binding.

除了其分支结构产生的复杂性外，聚糖生物合成也很复杂。糖不是由模板过程产生的，例如来自核酸的蛋白质。在翻译过程中，mRNA分子中的每个三基密码子指定蛋白质序列中的特定氨基酸。Bojar阐述说：“聚糖是由由数百种酶和相关蛋白质组成的生物合成网络产生的。”

Glycosylation biosynthetic enzymes, which are encoded by so-called “glycogenes,” are转录和翻译regulated, rendering the glycome a highly dynamic entity dependent on the cellular state. “The glycome can be affected by遗传，，，，转录组，蛋白质组学和新陈代谢changes. Since several biological processes contribute to the distribution of glycans in the cell, multiomics can be a very valuable tool to study how the cellular state influences the glycome,” Bojar explained.

考虑到这一目标，Bojar和他的团队与该小组合作启动了小鼠T细胞的单细胞，多组学分析Lara K. Mahal博士在艾伯塔大学。研究分析利用一个称为表面蛋白质聚糖和RNA-Seq的单细胞测量数据集（糖序），使用凝集素结合探针同时通过单细胞RNA-seq和表面β1,6分支的聚糖来概述细胞的转录组。

博贾尔谈到该平台时说：“糖序是一种非常令人兴奋的方法。”“之前没有单细胞方法可以同时分析细胞的转录组和糖的各个方面。即使是对糖果的批量分析也面临问题。因此，单细胞糖序平台确实解锁了利用多组分分析以识别细胞转录组及其表面糖之间的机械联系的可能性。”

Bojar和他的团队对小鼠肿瘤渗透T细胞的糖序列数据库进行了深入的学习，以开发一个模型，该模型可以预测转录组中的表面糖。接下来，他们采用了一种称为Shapley添加剂解释的方法（SHAP）确定与低或高β1,6分支的聚糖丰度相关的基因转录本。“然后，我们进行了塑形基因的途径富集分析，该分析指出了对T细胞负调控的过程活动和分化。Bojar详细阐述了研究结果。“还鉴定出其他重要基因，特别是与细胞因子受体相互作用和免疫抑制有关的基因。”

总体而言，该研究表明，如何利用单细胞多组分学来识别从生物合成到免疫调节中功能的表面糖基化多层作用的基因表达模式。

Bojar认为，糖生物学中的多组学只是在热身，并且有一条漫长的道路。“我认为癌症在研究边界。Sialic acid癌症中的聚糖在癌症中被上调，并帮助肿瘤逃避免疫系统并转移，尽管采用了不同的结构构型。多组学分析已在黑色素瘤to pinpoint candidate genes that promote aberrant glycans, and further studies may suggest possible治疗途径利用聚糖介导的过程，” Bojar分享道。“将推动该领域前进的另一个技术进步将扩大探针工具包for profiling various glycan structural epitopes.”

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多组学使医学发现：周围神经病

除了基础研究的进步外，多构想还为生物医学研究提供了巨大的潜力。“大多数疾病是高度复杂的，并且通过多个生物学过程中的一致分解而进步。”Junguk Hur，北达科他大学生物医学科学系教授。“为了真正了解疾病的病理生理学，必须检查几个级别的生物系统，而多组学是促进这种情况的绝佳工具。除了深入了解疾病过程外，还可以通过将OMICS和多组分学与药物结构空间和药物基因扰动进行重新利用来鉴定潜在的治疗剂。”

朝向这些目标，Hur和他的团队develop bioinformatics tools to deepen understanding of disease pathophysiology and discover potential drug candidates on a spectrum of illnesses.

“我们实验室的重要兴趣是糖尿病周围神经病（DPN），损害糖尿病患者的周围神经。DPN主要是由代谢引起的，即环境，应激和表观遗传学越来越多地被认为是促成因素。因此，DPN是应用多组合的主要候选人。” Hur解释说。

在对糖尿病良好和控制不良的患者的神经活检的研究中，Hur及其团队与密歇根医学的伊娃·费尔德曼博士，整合神经transcriptomics with genome-wide DNA methylation。所得的功能和网络分析表明，调节免疫反应，细胞外基质重塑和细胞周期的基因和途径最有很大的区分良好控制糖尿病患者的神经性神经。“这是一个令人兴奋的发现，因为它首次暗示了DNA甲基化可能调节DPN中的基因表达，我们能够使用多局体来感知。它还表明表观遗传调节可能与患者的血糖控制有关。”

在糖尿病小鼠中DPN的进一步临床前研究中，HUR和费尔德曼组进行了多组学lipidomic and transcriptomic神经性神经的评估。最终的脂质 - 胶质转录网络强调了与脂质代谢和转运有关的基本基因，包括酰基转移酶2（Dgat2）。“我们确认了Dgat2to DPN in nerve biopsies from human patients with diabetes and found that elevated nerve DGAT2 protein correlated with hyperlipidemia,” Hur elaborated. DGAT2 catalyzes the final and only committed step in triglyceride synthesis and is linked to injury in代谢活性组织。抑制DGAT2会促进神经再生，强调其对DPN的重要性。“因此，我们的研究说明了如何应用多组学来生成生物学洞察力，并确定候选人以进行进一步研究，” HUR总结说。

一种用于诊断代谢疾病的综合多态方法

在许多情况下，早期的疾病识别和治疗对于预防患者的神经系统障碍和/或死亡至关重要。下载此白皮书以发现一个面板，该面板可有效诊断180多种代谢疾病，并获得了可比的诊断产量，甚至比外显子测序后的平均产量高。

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炎症性疾病的多组学

由于宿主与传染性剂或失调的微生物组引起的复杂病理生理学，炎症是多组学分析的另一个主要候选者。

“对我们来说，另一个主要重点是寻求可能的治疗解决方案inflammation，这是疾病的经常原因和结果。我们最近合作进行了一个多组学项目inflammatory bowel disease(IBD), a complex chronic inflammation of the gastrointestinal tract, which progresses through host-microbiome interactions, especially via host innate and adaptive immunity,” Hur described.

研究used data from theIBD多组学数据库，对宿主转录组和元基因组的纵向多组织分析（即，对宿主微生物组中存在的细菌的基因组分析）。“主机转录组 - 元素组功能富集网络，即，由最相关的宿主对 - 金属元素转录本的功能作用构建的网络，将CGAS插入确定为IBD生物标志物。”cGAS-STING是先天免疫系统的臂，它在传感胞质DNA时会引起促炎反应，大概是从细菌感染中引起的。为了验证CGAS定位作为可能的治疗靶标，研究人员产生了CGAS基因敲除小鼠，这些小鼠对IBD诱导更具耐药性。

“Once we had identified cGAS-STING as a potential target through multiomics, we leveraged the Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures (林克斯），这是一种药物扰动数据库，以根据野生型和CGAS基因敲除小鼠之间的转录组差异来指出IBD的可能的治疗方法。Lincs提出了43名候选药物，可以扰动该疾病CGAS-sting Signature。“我们专注于蛋白质转运抑制剂Brefeldin A，可改善IBD症状并减弱小鼠的结肠炎症。总体而言，我们的多组学分析表明，我们如何识别可能受到治疗的IBD生物标志物。” HUR总结道。

Hur和他的小组与其他研究实验室合作，也正在调查不利drug reactions，对药物重新修复病毒感染和个性化医学使用多组学和综合方法的平台。

多组学is a useful tool to uncover biological mechanisms and disease pathophysiology. It is especially important for understanding complex processes that occur through the interaction of multiple omics biology. Single-cell platforms further shed mechanistic insight by linking co-expression and interaction to individual cells. “The scope of multiomics applications is extensive, and we are just now tapping into the full potential for a range of diseases,” Hur concluded. “Moreover, new methodology of analyzing multiomics data is further widening the available toolkit.”

*as of October 2022.