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使用合成生物学重新设计医学

深蓝色和浅蓝色背景上的DNA的红线。
信用:Istock

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从自然中汲取灵感,合成生物学为改变医学的未来提供了令人兴奋的机会。


合成生物学领域将工程师,物理学家和分子生物学家汇集在一起​​,使用工程原理来建模,设计和建立合成基因电路以及自然世界中不存在的其他分子成分。然后,研究人员可以将这些生物学部位拼凑在一起,以重新编程和重编程活细胞(或构建无细胞系统),并具有用于各种应用的新功能。


“对我来说,合成生物学最令人兴奋的事情是找到或看到生物可以解决问题的独特方法。”大卫·里格拉尔(David Riglar),伦敦帝国学院的亨利·戴尔爵士研究员。“这为我们提供了做一些非生命替代方案将是不可能的事情的机会。”


科学家正在利用合成生物学的力量开发各种医学应用 - 从强大的药物生产平台到先进的治疗剂和新颖的诊断。


“通过将生物学视为工程学科,我们现在开始创建可编程药物和诊断工具,能够感知并动态地对我们体内的信息做出反应。”吉姆·柯林斯,马萨诸塞州理工学院(MIT)的医学工程与科学学期教授。


这些新型药物可以赋予可以控制其活动的定位,时机和剂量的合成元素。就灵活性,特异性和可预测性而言,这比常规疗法具有很大的优势 - 为精密医学打开了令人兴奋的机会。

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合成生物学工具包

近年来,DNA测序和合成的成本迅速下降 - 基因编辑技术的发展,例如CRISPR-CAS9- 使研究人员能够工程具有独特且日益复杂的功能的生物系统。


Riglar说:“这些工具的结合为我们提供了空前的机会,可以应用合成生物学来研究生活系统并了解它们的工作方式。”


合成生物学的基本前提是,可以将生物系统分解成单个组件的库。然后,工程原理用于设计和构建这些生物学零件,以用于新的系统,用于各种工业,农业,药物和环境应用。但是实际上,这些生物工程方法并不总是很简单。


柯林斯解释说:“有两个大挑战 - 首先是我们仍然没有广泛的生物学设计原则 - 这意味着它的复杂性仍然可以妨碍我们最佳的设计计划。”“其次,我们仍然有一个非常贫血的生物学部分图书馆 - 在过去的二十年中,已经重复使用和重新使用了几十个。我们需要通过合成和生物制作工作来大大扩展该工具包。”


为了帮助推动未来的进步,合成生物学家开始利用机器学习方法- 可用于帮助设计,例如通过生成新颖的组件或建议进行最佳实验。

肠生物传感器

近年来,大量的研究表明,生活在我们体内和身体上的数万亿微生物在保持身体健康方面起着至关重要的作用。这些主要使用了下一代测序方法可提供物种类型和丰度的快照在这些微生物群落中,培养健康状态和疾病赌欧洲杯赔率状态之间的关系。结果发现了与人肠道菌群以及许多不同的疾病,包括炎症性肠病,癌症和神经发育障碍。但是需要其他实验方法来了解肠道菌群与宿主之间相互作用如何影响人类健康和疾病的潜在机制。


“研究肠道最具挑战性的事情之一是它是不可接受的,” Riglar说。“这就是为什么当前对宿主和微生物群之间这些来回互动中发生的事情的了解非常有限的原因。”


合成生物学的进步使研究人员能够创建工程化的益生菌细菌,这些细菌可以感知,记录和报告肠内发生的变化。使用这种方法,Riglar的团队产生了可以用作作用的生物传感器炎症的实时诊断- 或习惯测量细菌动力学,以应对炎症和菌群中的潜在变化在鼠标中。


在短期内,这些活物生物传感器将帮助研究人员更好地了解疾病过程,以揭示可以采用传统治疗方法来针对的途径。但是,长期的目标是开发用于临床应用的工程细菌,例如监测肠道变化可以揭示疾病的存在。例如,柯林斯(Collins)的小组证明了使用工程菌株的潜力乳酸菌这是一种在发酵食品中通常发现的细菌,是一种生活诊断,可以帮助改善霍乱风险风险的人群中的疾病监测。

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高级治疗学

研究人员还将合成生物学应用于工程师活细胞和无细胞的系统,这些系统可以感知并动态地响应我们体内的信息 - 将我们转移到一个可编程药物时代。


抗生素不仅靶向引起感染的细菌,而且还可以改变肠道菌群 - 会导致腹泻,并导致抗菌素耐药性的出现和许多慢性疾病的发展。为了帮助克服这些问题,柯林斯的团队设计了一个应变L.乳酸可以在肠道中降解一类广泛使用的抗生素。当将小鼠与抗生素结合使用时,这有助于保护肠道菌群,同时使血液中的抗生素浓度保持不变。


柯林斯说:“通过应用合成生物学,我们设计了一种活生生的治疗性,有可能帮助抵消抗生素使用的潜在负面影响。”


沿着临床开发途径的进一步是用于罕见遗传疾病的现场治疗,称为苯酮尿症(PKU)。患有这种疾病的孩子无法分解苯丙氨酸,这会在其体内积聚并造成脑部损伤。作为蛋白质限制饮食的替代方法,研究人员设计了可以在肠内降解这种氨基酸的细菌。积极生物技术公司Synlogic领导的2阶段试验研究的一流结果证明这种生活治疗方法可以成功降低血液中苯丙氨酸的水平,这表明它有可能成为PKU患者的变革性治疗。


研究人员还在不使用活细胞的情况下使用合成生物学来设计新型治疗剂。许多基于RNA的治疗剂是编码治疗蛋白的信使RNA(mRNA) - 但仅针对受疾病引起或影响的细胞的基因表达靶向是一个主要的障碍。为了应对这一挑战,柯林斯的小组已经发展eToholds,可以内置在RNA序列中的小型可编程开关将蛋白质产生靶向某些细胞类型或状态,例如病毒感染的细胞。


“该系统提供了无与伦比的可编程性和灵活性 - 为设计RNA疗法提供了大量机会,这些RNA疗法仅在需要的细胞中激活,从而降低了不需要的副作用的风险,” Collins兴奋地说道。

解决全球挑战

在生物学和工程的界面上,合成生物学将成为本世纪的主要医学技术之一。


柯林斯说:“这是在这一领域工作的激动人心的时刻。”“我希望我们能看到新的治疗和诊断类别,这些治疗学和诊断能够在未来十年左右的时间内对世界各地的人们产生广泛的影响。”


但是,合成生物学的潜力远远超出了改善人类健康的范围 - 因为这些技术的应用还可以帮助研究人员应对世界上一些最紧迫的环境和可持续性挑战。


柯林斯说:“我认为,将工程原则应用于已经发展到数十亿年的生活系统上的想法可以为人类提供真正的优势,以应对我们面临的某些生存挑战。”

认识作者
艾莉森·哈利迪(Alison Halliday),博士
艾莉森·哈利迪(Alison Halliday),博士
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