低温电子显微镜显示前列腺癌的关键蛋白质的错综复杂的细节
纪念斯隆凯特林癌症中心的科学家们(MSK)瞥见了前所未见的细节人类雄激素受体,细胞内蛋白质荷尔蒙睾丸激素也对男性化的特征。他们的研究,4月20日,2022年出版,在《华尔街日报》分子细胞识别受体的独特特征,区别于其他激素受体和雄激素信号出现问题提供线索前列腺癌。
“我们知道了很多关于雄激素受体的研究水平的约10000英尺,”说查尔斯·索耶斯主席人类肿瘤发病机制程序MSK的生物学研究和治疗前列腺癌。“但接近真正的行动,您需要在原子层面上,我们能够获得与本研究更接近这一目标。”
要获得这样的仔细,索耶斯与博士伊丽莎白Wasmuth结构生物学家她毕业工作斯隆凯特林研究所现在做一个联合博士后奖学金MSK和洛克菲勒大学。在使用Wasmuth博士专业低温电子显微镜(cryoEM)研究原子分子和使用这些知识感兴趣的细节在癌症生物学解决长期存在的问题。
“人们多年来一直试图得到雄激素受体的结构数据,但这是超级挑战,“Wasmuth博士说。“基本上,在这项研究中,我们必须把整个厨房水池。”
一个念头
最大的挑战之一是雄激素受体本身不容易溶解在溶液中,它是一个能够使用cryoEM来可视化的先决条件。相反,大量的受体仍停留在一种“鼻涕球,”索耶斯博士说。
他所说的“尤里卡时刻”到来之时添加另一个蛋白质的——已知的致癌叫做ERG的蛋白质。就这样,进入组合解决方案。“突然我们看的东西,”他说。
仍有许多挑战需要克服,研究者必须足智多谋。除了MSK cryoEM,团队也依赖cryoEM仪表在纽约结构生物学中心、洛克菲勒,Janelia霍华德休斯医学研究所的校园。
新解释旧的观察
雄激素受体是所谓的核激素受体。细胞的细胞质和细胞核之间的移动,它也取决于基因,维持男性化的特征。传统模型核激素受体是如何工作的,他们基本上形成两个主要的形状。一个形状主导当受体活性和浮动自由在细胞质中;另一个形状形式后雄激素激素结合。双工然后进入细胞核,结合DNA和基因。雌激素受体是如何知道这个工作,例如。
相比之下,cryoEM照片Wasmuth获得博士表明,雄激素受体形状可能形式灵活得多。特别是,它可以形成不同的dna结合蛋白的形状,使其打开广泛的基因,这取决于构象在——没有见过在这个家族的受体。
“雄激素受体不遵守规则,“Wasmuth博士说。
不同的三维形状由这些运动也使雄激素受体与其他蛋白质相互作用,改变其形状,所谓的变构相互作用。一种蛋白质可以以这种方式与ERG、前列腺癌的主要驱动力。
这种变形能力有助于解释一些长期观察雄激素激素,包括他们在开发和扮演了许多角色成年。雄激素受体是更通用的组基因与其他核受体相比,它可以打开。事实上,即使是最近的研究结果表明,它能影响T细胞反应免疫疗法。
这项研究的下一个什么?
而雄激素受体的照片他们组装是迄今为止最详细的,研究人员希望能改进这些结果,走到更深的原子分辨率。一旦他们这样做了,它可能是可能的思考设计药物阻止特定动作的雄激素受体——防止其与ERG交互,例如。
能够进行这样的跨学科研究,来自不同领域的科学家可以密切合作,科学家们说,是一个独特的特点在MSK的研究环境,包括斯隆凯特林研究所和洛克菲勒大学。
“这是非常丰富的文化和社会研究三角形在第68街,“索耶斯博士说。
“我真的不认为这可能是在别的地方工作,说实话,“Wasmuth博士补充道。
参考:WasmuthEV, Broeck AV, LaClair JR, et al。别构相互作用主要雄激素受体二聚作用和激活。摩尔。细胞。2022年。doi:10.1016 / j.molcel.2022.03.035
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