主要治疗双相情感障碍,锂,半个世纪前被批准但没有帮助所有患者和有很大的副作用。找到更好的治疗进展甚微,部分原因是科学家们完全不了解情况或锂是如何改善症状出现时工作。

基因研究涉及成千上万的患者显示新的见解条件的分子基础。为首的科学家斯坦利精神病学研究中心在麻省理工和哈佛大学在全球范围内与同事合作,努力发现一种基因AKAP11作为一个强大的双相情感障碍和精神分裂症的危险因素。发现可能提供线索锂是如何工作的,随着AKAP-11已知蛋白相互作用的分子途径修改药物。虽然许多常见的遗传变异被发现的小影响,AKAP11是第一次发现基因对双相情感障碍的风险有很大的影响。这个结果已经开始广泛的新研究,进一步研究这种疾病在细胞和动物,关注分子机制,反过来会导致生物标记的识别匹配患者治疗和开发新的治疗方法。

这项研究发表在自然遗传学。

“这项工作是令人兴奋的,因为这是第一次我们有双相情感障碍的巨大影响突变的基因,”说史蒂文·海曼斯坦利精神病学研究中心的主任,一个广泛的核心成员,哈佛大学干细胞与再生生物学杰出服务教授。“这是一个重要的一步的那种疾病机制的研究,在医学的历史,承销成功治疗。”

大学习、大效果

双相情感障碍是一种严重的可遗传的情绪障碍,影响到大约1%的人口,通常在成年早期开始。更好的理解条件的生物根源可能导致更有效的疗法可以改善生活质量。

科学家在斯坦利中心与世界各地的同事们在双相外显子组财团识别罕见的差异蛋白质的DNA序列改变希望发现的一个大型对疾病风险的影响。虽然罕见突变可能只发生在少数病人,强烈影响疾病风险意味着他们可以照亮的生物机制参与的条件。这些见解可以一天导致的新方法治疗疾病,改善症状在许多人,甚至那些没有罕见的基因突变。

研究人员开始通过比较外显或基因组蛋白质编码部分,约有14000人患有双相情感障碍的14000名健康控制。条件的人更有可能携带的基因变异导致异常截断,不正常的蛋白质。其中一些变异已经在基因与精神分裂症的风险有关,另一个严重的精神疾病,通常在青春期后才开始的。

之后,这个研究小组整合的结果大规模的研究精神分裂症的外显子组测序分析(模式)财团。他们结合的外显子组序列24000精神分裂症患者参与模式研究与14000人患有双相情感障碍,和比较基因组序列的条件与健康对照组。这种分析揭示罕见protein-truncating变体AKAP11增加疾病风险基因数倍的,双相情感障碍的最强的遗传危险因素。

“AKAP11变异的贡献不多风险之间的人口作为一个整体,但真正的价值是他们揭示了疾病的根源,这就是为什么我们非常关注他们,”资深作者说本杰明。尼尔。斯坦利的遗传学中心主任和副主任程序在医学和种群遗传学在广泛的,他也是一个研究所成员。尼尔也是副教授的遗传学分析和转化单元马萨诸塞州总医院和哈佛医学院医学副教授,是这项研究的负责人之一,他与第一作者邓肯•帕默尼尔的实验室做博士后研究。

蛋白质的产物AKAP11与另一个叫做GSK3B的蛋白质相互作用,分子目标的锂是一个潜在的疗效机制。因此,这一发现提供了有趣的线索锂的影响在人体内可能揭示锂的作用并导致其它治疗目标的识别。

新的版本,新的模型

探讨分子和行为的影响AKAP11基因变异研究中发现,斯坦利中心研究人员目前正在创建细胞和动物模型携带基因的一个变种。删除变量有效地禁用基因组中基因的一个副本,可能削减AKAP-11蛋白质丰富的一半。模型携带这些基因变异——和他们制造的蛋白质变化更容易在实验室里创造比那些更常见疾病相关变异发生在基因组的非编码部分和不清楚对蛋白质功能的影响。第一次,科学家将能够使用研究模型窝藏相同的变异在人类发现明显增加风险。

研究人员也在研究是否AKAP-11或者它的一个分子伴侣可以作为生物标志物的条件,帮助诊断或帮助确保未来的临床试验包括病人最有可能受益于一个特定的治疗。

研究者和他们的同事们的目标是保持双相情感障碍患者招募更多的大规模研究可以揭示更多的遗传风险因子。“理想情况下,我们想找到风险变异在整个基因组,这将给我们提出治疗的最佳时机,”海曼说。“这是第一次,我们希望我们会发现更多的遗传因素。这将需要大量的外显子组测序,但它是非常令人兴奋的。”

这项研究是由慷慨的斯坦利家庭基金会的支持下,肯特和伊丽莎白Dauten和ray基金会,除了从美国国立卫生研究院的资助。

参考:帕默D, et al .外显子组测序在双相情感障碍揭示基因与精神分裂症AKAP11共享风险。Nat麝猫。2022年。doi:10.1038 / s41588 - 022 - 01034 - x。