尽管在过去20年中，患有某些类型癌症的人的前景有所改善，但子宫和卵巢癌患者的预后仍然相同。患者在被诊断出患者之前经常患有晚期疾病，而驱动肿瘤形成的基因已被证明很难针对新治疗。

现在，来自癌症依赖图（DEPMAP）麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的项目已经确定了卵巢和子宫癌的隐藏脆弱性 - 以及一种利用它可以激发这些癌症的新的，急需的药物的方法。

由研究所主任领导的团队托德·戈鲁布（Todd Golub）和DepMap主管Francisca Vazquez研究了851个人类癌细胞系，以寻找子宫和卵巢癌严重依赖于生存的基因，称为依赖性。科学家已经知道，子宫和卵巢癌细胞具有高水平的蛋白质，称为SLC34A2，该蛋白质将磷酸盐进口到细胞中。Golub的团队在这些细胞中削弱了另一种称为XPR1的蛋白质，该细胞将磷酸盐从细胞中输出，发现这杀死了磷酸盐。结果发表在大自然癌，建议XPR1基因是这些细胞中的遗传脆弱性，磷酸盐积聚可能对细胞有毒。该团队补充说，破坏癌细胞中磷酸盐的转运，例如用来禁用的蛋白质XPR1在他们的实验中，可能是一种有效的治疗策略。

该项目共同领导该项目的Golub说：“卵巢癌的患者迫切需要更好的疗法，这一XPR1发现既令人惊讶又令人兴奋，这是吸毒发现的起点。”比利时罗马尼亚比分直播“现在的挑战将是将这一发现转换为治疗策略。”

该研究的共同培训作者Francisca Vazquez说：“这是癌症依赖图确定的新癌症脆弱性的另一个很好的例子，它仅通过测序基因组就无法识别。”“这是我们迈出整个癌症脆弱性景观的目标的又一步。”联合首先的作者丹尼尔·邦德森（Daniel Bondeson）和布伦特·保利（Brent Paolella）说，癌症依赖图使他们能够以公正的方式照亮生物学途径并开辟新问题。

Golub实验室的博士后研究员Bondeson说：“您可以在癌症中靶向磷酸盐稳态的想法是以前没人欣赏的。”

“最终，我们了解了细胞生物学的一些基本基础，” Paolella补充说，他是研究开始时是Broad的一名高级研究科学家。“但是我们也找到了治疗性开发的机会。这是您可以使用依赖图的一个很好的例子。”

磷酸盐洪水

磷酸盐 - 一个被四个氧原子包围的单个磷原子 - 对生命至关重要，存在于骨骼和牙齿和DNA的骨架中。尽管先前的研究表明，卵巢癌细胞具有异常高的磷酸盐进口蛋白SLC34A2，但该蛋白存在于其他组织（例如肺和肠）中，因此将其靶向药物可能会引起副作用。

为了找到未来治疗剂的更好靶标，该团队致力于寻找子宫和卵巢癌细胞独有的脆弱性。他们梳理了DePmap的CRISPR屏幕，该屏幕显示了禁用癌细胞中关键基因的影响。在851个细胞系中，他们观察到子宫和卵巢癌细胞比其他细胞更有可能死亡XPR1它编码已知从细胞中输出磷酸盐的唯一蛋白质被关闭。特别是，灭活的细胞XPR1仅当他们还进口大量磷酸盐时就死亡。此外，在这些细胞中，最常见的另一个分子特征是导入蛋白的高水平。

接下来，Golub的团队发现了磷酸盐进口商与出口商之间某种相关性的证据病人数据。

邦德森（Bondeson）和保利（Paolella）说，这种关系提出了一个明确的假设：磷酸盐本身的积累是有毒的。

走向治疗

回到实验室，团队测试了他们的理论。在卵巢和子宫细胞模型中，他们发现细胞依靠XPR1当它们具有高表达进口基因的基因时生存。当他们禁用XPR1或用蛋白质抑制它，细胞积累磷酸盐，生长较慢，最终死亡。

科学家说，他们用来抑制的蛋白质XPR1随着进一步的发展，可以成为这些癌症的潜在治疗方法，而Golub的实验室将继续研究这种蛋白质是否是可行的治疗策略。

“卵巢癌的某些遗传依赖性很难用药物靶向，但我们表明我们实际上可以使用蛋白质来靶向XPR1并杀死癌细胞。”邦德森说。“这真的很令人兴奋。”

团队还观察到XPR1依赖性与对另一个称为另一个基因的依赖性密切相关Kidins220，这参与了神经发育，但以前与磷酸盐的运输没有联系。研究人员认为，XPR1和Kidins220聚集在一起，形成涉及从细胞中运输磷酸盐的蛋白质复合物。这种联系提供了许多其他科学问题：可以Kidins220也是新药的目标吗？并做与之相关的疾病Kidins220涉及磷酸盐调节问题吗？

邦德森（Bondeson）和保罗拉（Paolella）表示，kidins220参与磷酸盐的运输表明，有很多关于xpr1和kidins220如何相互相互作用以及与磷酸盐相互作用的知识很多，而且更根本地，在科学了解细胞如何感知，感知细胞的科学理解中仍然存在深远的差距。调节并储存磷酸盐。他们补充说，需要阐明磷酸盐积累如何杀死细胞。例如，他们注意到磷酸盐负载细胞的显微镜图像中的膜封闭囊。他们不知道这些囊或液泡是储存额外的磷酸盐还是即将死亡的迹象。

Paolella说：“我们仍然对这些结构感到非常困惑，但是以一种令人兴奋的方式。”“我们的工作表明，关于磷酸盐稳态的一些非常基本的问题仍然未知。”

参考：Bondeson DP，Paolella BR，Asfaw A等。通过XPR1 – Kidins220蛋白复合物通过磷酸盐失调是卵巢癌的一种治疗脆弱性。NAT癌。2022. doi：10.1038/s43018-022-00360-7。

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