结肠癌是最常见的癌症类型之一。特别是在疾病的晚期阶段，这种治疗仍主要取决于传统的化学疗法。新一代的癌症治疗方法，即所谓的免疫疗法，仅在一小部分结肠癌中有效。德累斯顿科学家领导Sebastian Zeissig教授现在已经确定了蛋白质，这些蛋白质是针对结肠癌的新免疫疗法有希望的靶标。他们的结果还强调了肠道细菌在结肠癌发展中的核心作用。该研究于2022年3月31日发表在《疫苗》杂志上。

我们的身体自然可以清除癌细胞。每天我们的免疫系统都会检测到我们体内突变的细胞并破坏它们。不过，有时，癌细胞可以找到一种隐藏免疫系统的方法。细胞会产生分子信号，以阻止免疫细胞识别它们是威胁。除其他策略外，这使癌细胞得以繁殖并成长为肿瘤。了解这一过程的分子机制可以开发新的癌症治疗方法，即所谓的免疫疗法。这些治疗方法可以释放患者的免疫系统以靶向肿瘤并限制其生长。

不幸的是，当前的免疫疗法对于所有类型的癌症都不有效。大多数结肠癌病例是最常见的癌症类型之一，对这些治疗没有反应。现在，来自Tu Dresden的一组研究人员描述了一种新的途径，使结肠癌躲藏在免疫系统中。他们的结果为开发新一代免疫疗法提供了潜在的第一步。

结肠癌如何隐藏免疫系统

免疫细胞的抑制是通过癌细胞表面上存在的特殊信号进行的。领导研究团队的Tu Dresden的Dresden大学医院和再生疗法Dresden（CRTD）的Sebastian Zeissig教授说：“这些信号被称为检查点蛋白质。”当前的免疫疗法使用称为检查点抑制剂的药物来靶向一系列已知检查点蛋白。不幸的是，这种方法对结肠癌的增长只有非常有限的影响。该研究的作者肯尼斯·佩克（Kenneth Peuker）博士说：“这提出了一个问题，即是否还有其他检查点蛋白可能代表结肠癌免疫疗法的更有希望的靶标。”

研究人员分析了结肠癌样品，并寻找肿瘤细胞中存在的信号蛋白，但不在健康组织中。两种蛋白质引起了他们的注意。CB7H3和B7H4在结肠癌细胞中大量存在，而在健康组织中几乎无法检测到。

Peuker博士说：“我们决定在结肠癌细胞中阻止B7H3和B7H4。”“结果令人震惊。这些信号被禁用的肿瘤组织显示出显着减慢生长甚至收缩。我们已经观察到，现在免疫细胞可以侵入癌症组织并开始控制肿瘤细胞。”其他测试证实，B7H3和B7H4蛋白确实是作为检查点蛋白的工作。Zeissig教授补充说：“阻止这些信号突然使免疫系统攻击肿瘤细胞。”

科学家发现，B7H3和B7H4不仅存在于原发性结肠癌肿瘤中，而且存在于肝脏中的转移中。关闭这些蛋白质会减慢原发性肿瘤的生长，并减缓其肝转移的生长。该小组观察到，尽管有转移性肿瘤，但一些治疗的小鼠长期幸存。

失控的细菌阻滞免疫反应

该团队表征了一系列级联的事件，使结肠癌能够发展其阻断免疫细胞的能力。他们能够证明打破肠壁是该过程的关键步骤。当肠道屏障在肿瘤发育部位断裂时，通常存在于肠道中的细菌会突然进入周围的组织。这被认为是结肠癌发展的重要早期事件。现在，Zeissig教授的团队可以表明，这些细菌逃亡者是结肠癌细胞藏在免疫系统中的初始触发因素。

“我们发现组织中存在的细胞可以检测到入侵细菌。反过来，这会激活一系列步骤。细胞之间产生的分子通信最终导致癌细胞在其表面上投射B7H3和B7H4，并隐藏在免疫系统上。” Peuker博士说。

该小组可以表明，使用广谱抗生素破坏入侵的肠道细菌也减少了肿瘤的大小并降低了肝转移的程度。“我们的结果为结肠癌中的微生物群与肿瘤生长之间提供了新的联系。我们希望将来更多地关注这个角度。” Zeissig教授说。

接近新结肠癌免疫疗法的一步

这项新研究的结果主要来自小鼠研究，但为人类未来的癌症疗法提供了有希望的前景。“我们对人类样品的分析表明，B7H3和B7H4也存在于人类结肠癌细胞中，并且它们的存在与结肠癌患者的结局较差有关。这些蛋白质在人类的健康组织中几乎无法检测到，这表明它们的靶向可能是安全的。” Zeissig教授说。

Zeissig教授补充说：“我们希望我们的工作将成为新研究的基础，以解决将来靶向B7H3和B7H4在人类结肠癌中的功效。”

参考：Peuker K，Strigli A，Tauriello DVF等。髓样钙调蛋白NFAT途径的微生物群依赖性激活抑制结直肠癌的B7H3和B7H4依赖性抗肿瘤免疫。免疫。2022; 0（0）。doi：10.1016/j.immuni.2022.03.008

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