视紫红质信号研究可能会为GPCR药物发现提供新的机会比利时罗马尼亚比分直播
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在加利福尼亚大学尔湾分校的一项新研究中,研究人员揭示了天然脂质对视紫红质信号传导和再生的影响,这可能会引入新的范式,以发现靶向G蛋白偶联受体(GPCR)的药物。
GPCR是细胞表面受体,对各种刺激有反应,以激活跨细胞膜的信号通路。所有GPCR都是膜结合的,很少在其本机膜环境中进行研究。最近的进展产生了脂质在介导信号传导中的关键中间体和作用的原子结构。然而,直到现在,捕获野生型受体的信号事件,横跨其下游效应器的本地膜,一直难以捉摸。到目前为止,这些受体代表了最大的药物靶标,并且大量认可的药物调节其功能。
在这项新研究中,今天发表在自然,标题为“捕获跨天然膜的视紫红质受体信号传导级联,”研究人员使用质谱法直接在天然盘膜的碎片中探测了原型A类GPCR,Rhodopsin。他们监测了黑映射蛋白的实时光转换为OPSIN,描述了视网膜 - 粘蛋白加合物的视网膜和水解的逐步异构化,进一步发现,在自然膜环境中,反应比人工洗涤剂胶束要慢得多。
“从癌症到心血管疾病再到失明的人类疾病都受到GPCR的功能的影响。除了对信号函数的定量分析外,这项新技术首次可以直接检测天然膜内视觉系统治疗价值的新潜在目标。我坚信将在许多其他GPCR系统上完成类似的工作。”Krzysztof Palczewski,博士UCI医学院和共同对应作家的唐纳德·布伦眼科教授。
考虑到质谱仪中膜片段从膜片段中射出的脂质,研究人员能够证明可以通过光异构体的视网膜脂质结合物在膜中再生OPSIN,并获得与不饱和长链磷脂磷脂酰羟基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基胆碱的相关性增加的证据在信号转导期间。
该团队还捕获了视紫红质激活后信号级联的次要步骤。监测透明蛋白(GT)的光激活和鸟苷二磷酸(GDP)的解离以产生中间体apo三聚体G蛋白,他们观察到GTA.GTP亚基与锥体和杆感光细胞中发现的磷酸二酯酶6(PDE6)相互作用,这些细胞水解了第二个信使分子环鸟苷单磷酸(CGMP)。
“通过施加靶向视紫红质的化合物,我们已经显示了它们如何刺激或抑制信号传导通过帕尔克斯基说:Rhodopsin-oppin和跨丁蛋白信号通路。”“使用瞬时的光闪光,与质谱仪上的记录同步,我们能够捕获信号传导级联,并在若云光蛋白信号传导中演示脂质和配体的作用。这项工作凸显了在本地环境中发现药物发现的新机会,并可能导致一种研究膜结合受体药理学的新比利时罗马尼亚比分直播方法。”
参考:Chen S,Getter T,Salom D等。捕获跨天然膜的视紫红质受体信号传导级联反应。自然。2022:1-7。doi:10.1038/S41586-022-04547-X
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