澳大利亚的树(Dendrocnide moroides)是一个工厂,很多人吗不惜一切代价避免。树,内特尔家族的一员,覆盖着薄硅针含有自然界最痛苦的毒素之一,一个叫做moroidin化合物。“这是臭名昭著的引发极度痛苦,徘徊了很长时间,“翁怀特黑德研究所成员荆轲说。

有另外一面moroidin,虽然;除了引起疼痛,化合物与细胞结合的骨骼,防止他们分裂,这使得moroidin化疗药物的一种很有前途的候选人。

收获足够的化学研究已经证明困难,原因显而易见。现在,在一个纸4月19日发表的美国化学学会杂志》上翁,他也是一个生物学副教授的麻省理工学院(MIT)和前博士后罗兰Kersten说道,现在一个密歇根大学药学院助理教授,现在首次出版方法biosynthesize moroidin无害的植物组织内,如烟草、促进研究化合物对癌症治疗的效用。

把一片叶子的植物书创建肽

Moroidin二环肽——一种分子组成的构件称为氨基酸和环状包含两个连接环。合成化学家,moroidin已被证明几乎不可能合成由于其复杂的化学结构。翁和Kersten想深入挖掘方法创建这个分子植物使用。

在植物细胞中,环肽是由特定的核糖体合成的前体蛋白,产生蛋白质的大分子机器翻译信使rna。离开核糖体后,这些前体蛋白进一步处理的其他酶细胞产生最终的环肽。2018年,翁和Kersten了另一种类型的植物肽的生物合成机制叫lyciumins第一枸杞浆果植物中发现,给了他们一些洞察转录后修饰如何发挥作用创造不同类型的植物肽化学。“我们学到了很多关于这个系统的主要元素通过研究lyciumins,“翁说。

当他们开始考虑如何moroidin合成,研究人员发现一些其他的植物,如中国棣棠属粳稻和青箱,也产生肽与moroidin化学相似。“这确实给了我们非常关键的见解,这是一个新类肽,“翁说。

翁和Kersten之前得知打嗝域,lyciumins前体蛋白的一部分和其他一些植物环肽、催化关键反应参与肽环的形成。他们发现,打嗝域存在于moroidins的前体蛋白中国棣棠属粳稻,似乎对于创建two-ring结构的分子。

打嗝域创建环化学在铜的存在,当研究者孵化moroidin前体蛋白与氯化铜在实验室与其他下游蛋白水解酶,他们能够创建moroidin-like肽。

根据这些信息,他们能够生产各种moroidin类似物在烟草植物transgenically moroidin前体基因的表达中国棣棠属粳稻和不同的核心主题对应moroidin肽序列。“我们展示了可以产生相同的moroidin化学在不同的寄主植物,“翁说。“烟草本身更容易被大规模养殖,我们也认为在未来我们可以推出一个植物细胞行从现有烟草细胞系,我们放在moroidin前体肽,然后我们可以使用细胞株产生分子,这使我们能够为医药生产规模。”

未来使用moroidin

Moroidin抗癌的房地产,至少部分化合物独特的结构使它绑定到一个叫做微管蛋白的蛋白质。对活细胞微管蛋白形成骨骼系统,提供了手段细胞染色体的准备将分开。目前,两个现有的抗癌药物,长春新碱、紫杉醇通过绑定微管蛋白。这两个化合物是来源于植物(长春花和太平洋紫杉树,分别)。

在他们的新工作,翁和Kersten合成一个叫做celogentin moroidin模拟c,他们测试了其抗癌活性对人肺癌细胞株,并发现这种化合物是有毒的癌细胞。他们的新研究也表明有可能特定于这个新的抗癌机制肺癌细胞系除了微管蛋白抑制。

“这些多肽药物类本质上是进化,”翁说。“…这些植物经过数百万年的进化最终想出了一种方法来构建这些特定的稳定的环肽,生物有效性和可以试图吃植物的动物。”

在过去,研究人员遇到问题时试图从肽创建有效的药物。”有两个主要挑战多肽药物,“翁说。“首先他们不是很稳定的体内,和另一个他们不是非常可利用不容易通过细胞的膜。”

但环肽像moroidin及其类似物是有点不同的。“这些多肽药物类本质上是进化,”翁说。“在澳大利亚刺树的情况下,肽存在,因为植物想要阻止任何动物要吃树叶。所以在数百万年的进化历程这些植物最终想出了一种方法来构建这些特定的稳定的环肽,生物有效性和可以试图吃植物的动物。”

很可能痛苦的反应发生在moroidin进入人体通过刺痛从树上不会是一个问题在传统的管理方法化疗。”造成的痛苦是真的如果你得到化合物注射到皮肤,“翁说。“如果你把它口服或静脉注射,你的身体很可能不会感觉疼痛。”

有点相反,化合物也可以用作镇痛药。“如果事情会引起疼痛,有时可以使用,作为一种anti-pain医学,“翁说。“你可以排气疼痛受体,或如果你改变结构一点,你可以把一个兴奋剂变成一个对手和潜在的阻止痛苦。”

在更根本的层面上,moroidin可以帮助研究人员研究疼痛感受器。“我们不知道为什么被带刺的树产生巨大的疼痛,并可能有额外的疼痛感受器的人还没有确定,“翁说。“能够合成moroidin提供了化学探针,允许我们研究这个未知的痛苦在人类感知。”

在未来,研究人员希望创建moroidin类似物的研究,希望创建一个用于癌症治疗的最佳版本。“我们想生成一个图书馆moroidin-like肽,“翁说。lyciumins“我们这样做,因为最初的moroidins anti-tubulin分子,我们可以使用这个系统来找到一个改进版本,与微管蛋白结合得更紧,包含其他药理属性使它适合用作治疗。

参考:Kersten法伦TR, RD, Mydy LS et al . Gene-guided发现和核糖体moroidin肽的生物合成。j。化学。Soc。2022年。doi:10.1021 / jacs.2c00014

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