尽管寿命和体重差异很大，但在16种的寿命中获得的突变量相似。

第一个比较许多动物物种突变积累的研究为数十年来有关这些遗传变化在衰老和癌症中的作用的问题提供了新的启示。惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人员发现，尽管寿命和大小的差异很大，但不同的动物物种以相似的遗传变化结束了自然生命。

研究，今天发表在自然，分析了从小鼠到长颈鹿的16种哺乳动物的基因组。作者证实，物种的寿命越长，突变发生的速率越慢，贷款支持了长期存在的理论，即体细胞突变在衰老中起作用。

在生物体的整个生命中，所有细胞中都出现遗传变化，称为体细胞突变。这是一个自然过程，细胞每年在人类中获得约20至50个突变。这些突变中的大多数将是无害的，但是其中一些可能会在癌症的道路上启动一个细胞或损害细胞的正常功能。

自1950年代以来，一些科学家推测这些突变可能在衰老中起作用。但是观察躯体突变的困难使研究这种可能性变得具有挑战性。在过去的几年中，技术进步最终允许在正常组织中观察到遗传变化，从而提出了回答该问题1的希望。

另一个长期存在的问题是Peto的悖论。由于癌症是从单个细胞发育而来的，因此，具有较大身体的物种（因此更多的细胞）应该在理论上具有更高的癌症风险。然而，跨动物的癌症发病率与体型无关。据信具有大物体的动物物种已经发展出了预防癌症的卓越机制。这样的机制是否是减少组织中遗传变化的积累的降低。

在这项研究中，Wellcome Sanger Institute的研究人员着手使用新方法测量16种哺乳动物物种的体细胞突变来测试这些理论，涵盖了广泛的寿命和体重。其中包括人类，小鼠，狮子，长颈鹿，老虎等物种，以及寿命长的，高度癌症的裸露痣鼠，并由许多组织提供了包括伦敦动物学学会在内的许多组织。

全基因组序列是由从48个个体中获取的208个肠道隐窝3产生的，以测量单肠干细胞中的突变率。

对突变模式（或突变特征）的分析提供了有关工作过程的信息。研究人员发现，体细胞突变随着时间的推移线性积累，尽管饮食和寿命截然不同，但它们是由包括人类在内的所有物种（包括人类）的相似机制引起的。

研究人员发现，体细胞突变在衰老中可能作用的证据表明，随着每个物种的使用寿命的增加，体细胞突变率降低。

“在动物中找到类似的遗传变化模式，就像小鼠和老虎一样，令人惊讶。但是，这项研究中最令人兴奋的方面是发现寿命与躯体突变率成反比。这表明躯体突变可能在衰老中起作用，尽管可能可以进行替代解释。在接下来的几年中，将这些研究扩展到更多样化的物种，例如昆虫或植物将是令人着迷的。”

亚历克斯·卡根（Alex Cagan）博士惠康桑格学院

但是，寻找对Peto悖论的答案。在考虑了寿命之后，作者发现体细胞突变率与体重之间没有显着关联，这表明其他因素必须参与较大动物相对于其大小降低其癌症风险的能力。

“事实是，体细胞突变率的差异似乎是通过寿命而不是体型的差异来解释的，尽管调整突变率听起来像是一种优雅的控制物种癌症发生率的方式，但进化实际上并未选择这一点小路。每当一个物种进化的尺寸都比其祖先大的大小时，就像长颈鹿，大象和鲸鱼一样，进化可能会提出对此问题的不同解决方案。我们需要更详细地研究这些物种才能找出答案。”

Adrian Baez-Ortega博士惠康桑格学院

尽管研究的16种物种之间的寿命和体重差异很大，但在每种动物的寿命中获得的体细胞突变量相对相似。平均而言，长颈鹿比小鼠大40,000倍，人类的寿命长30倍，但是在这三个物种之间，每个细胞结束时每个细胞的体细胞突变数的差异仅差3倍。

了解衰老的确切原因仍然是一个未解决的问题和一个积极研究的领域。衰老可能是由于整个生命中对我们的细胞和组织的多种类型损害的积累，包括体细胞突变，蛋白质聚集和表观遗传变化等。比较具有寿命非常不同的物种的这些过程的速率可以阐明它们在衰老中的作用。

“衰老是一个复杂的过程，是我们细胞和组织中多种形式的分子损伤的结果。自1950年代以来，已经猜测体细胞突变会导致衰老，但研究它们仍然很困难。随着DNA测序技术的最新进展，我们最终可以研究体细胞突变在衰老和多种疾病中起的作用。这种多样化的哺乳动物在其细胞中以相似的突变结束了生命，这是一个令人兴奋而有趣的发现。” Inigo Martincorena博士 惠康桑格学院

参考：Cagan A，Baez-Ortega A，Martincorena I等。跨哺乳动物的寿命与体细胞突变率尺度。自然。2022. doi：10.1038/S41586-022-04618-Z

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