利什曼病是一种寄生疾病，是由一种被感染的沙蝇传播的原生动物引起的。每年都可以周围one million cases热带和亚热带地区的疾病，还有十亿人有感染的风险。

沙蝇叮咬

有两种主要形式利什曼病: cutaneous and visceral。患者发展的疾病类型取决于感染的传播方式。

当女性时，利什曼病的感染发生蛉咬人，将寄生虫散布到皮肤上。吸引伤口的免疫细胞吞噬了寄生虫并被感染。有些人有沉默的感染，但许多人患上了这种疾病。

在非致命性皮肤类型的疾病中，会发生数月的皮肤病变，使疤痕造成损害（leishmanisation）在脸或手上。“患有利什曼病，尤其是在中东，它可能会带来终生后果，这有很大的社会污名。”保罗·凯（Paul Kaye）教授, immunologist at the University of York, UK. Cutaneous forms of leishmaniasis are prevalent acrosswhole swathes南美，中东，阿富汗，巴基斯坦，突尼斯和利比亚。

当感染从皮肤传播到内部器官，尤其是肝脏，脾脏和骨髓时，发生第二种形式的利什曼病（内脏利什曼病或卡拉 - 阿萨尔）。凯耶说：“我们估计，被寄生虫感染的人中有5％继续发展为内脏的利什曼病。”“如果您不接受治疗，这总是致命的。”

内脏利什曼病在苏丹和东非的其他地区以及也门，巴西和东南亚最常见。该疾病的第三种形式破坏了鼻子，口腔和喉咙的粘膜，尤其是在玻利维亚，巴西，埃塞俄比亚和秘鲁发生。

向北扩展

“The parasites causing these diseases are transmitted to humans by the bite of the female sandfly, which is a very tiny creature, much smaller than a mosquito, and very hard to control,” says Kaye.欧洲疾病控制中心（ECDC），沙叶没有发出噪音，甚至可能没有注意到叮咬notes。沙叶是一个新兴问题在欧洲，与全球变暖和社会行为有关。他们正在欧洲逐渐向北扩展，这是因为该物种利什曼原虫婴儿感染狗。在2020年的研究中one in ten dogs in Spain tested positiveforL. Infantum，但是区域差异很大。在某些地区，超过一半的犬种测试阳性。

Treatment of infected humans should start promptly and takes many weeks. The cell machinery of the parasite resembles our own, making it challenging to kill. “The drugs can be quite toxic to human cells,” says Kaye. Clinically, the drugs have a narrow therapeutic window, so you must be careful about dosing and side effects can be severe,” he adds. The therapeutic regimen is comparable to chemotherapy for cancer, with the drug killing the parasite slightly faster than the patient’s own cells.

尽管最初的乐观和巨大的努力，但没有利什曼病的疫苗。“当我在2000年代后期开始进入该领域时，我们有大约175种不同的利什曼尼亚疫苗变体。”Professor Nathan Peters,加拿大卡尔加里大学的寄生虫学家。在1980年代，似乎利什曼尼亚would be susceptible to a vaccine. “It was viewed as the parasitic disease that was going to be the first for which we had a vaccine, because we had this observation that people who were infected were highly resistant to re-infection,” says Peters.

的确，在天花刺戳很久之前，中东的贝都因人部落从活跃的病变中擦拭了脚下的擦伤（如脚部），以保护他们免受随后的感染。这种方法类似于一种“活疫苗”，被称为利什曼化。

但是使用常规疫苗触发保护性免疫 - 例如利什曼尼亚免疫兴奋剂（辅助）没有消失。研究表明，尽管大多数感染后，寄生虫受到控制，但这种第一种感染永远不会消除。这种慢性感染使免疫系统保持了准备，以击败恢复感染。彼得斯说：“在经典的定义中，这不是免疫记忆，因为您患有持续的慢性感染。”“免疫至关重要的细胞是最近与原发性感染相互作用的细胞。”

抗体不能预防初始感染。相反，需要某些类型的T细胞。活产生的原发性感染具有保护性，但被认为是不道德的，因为在某些情况下，病变可能需要很长时间才能治愈。例如，免疫学家重新考虑疫苗策略，远离蛋白质亚基和辅助剂，例如在许多细菌感染中流行。

新的疫苗策略

北美的研究人员与博士一起产生了寄生虫的活性衰减。Hira Nakhasi在美国食品和药物管理局（FDA）和Abhay Satoskar在俄亥俄州立大学领先。他们报告敲除一个基因（Centrin1）in利什曼尼亚·多诺瓦尼（Leishmania Donovani），一种引起内脏利什曼病的物种，在动物模型中产生保护性免疫利什曼尼亚infections. Then, the lab ofGreg Matlashewskiat McGill University got involved and createda weaker second generation strain，通过编辑基因L. major(a species that stays in the skin) using CRISPR. This approach does not cause a lesion but stimulates what looks like a promising immune response.

Matlashewski说：“这种基因编辑的减弱菌株在文化中的增长非常好，但是一旦进入人类，它就不会很好地复制。”“它进入了巨噬细胞的内部，但它只是在那里停留了一段时间，也许几个星期，但有足够的时间产生保护性反应。”Matlashewski说，动物研究看起来很有希望，他希望在马里兰州巴尔的摩的约翰·霍普金斯（Johns Hopkins）进行I期审判，然后才能在印度和/或非洲进行现场试验。任何疫苗都应防止20种或更多种类利什曼尼亚。Matlashewski说，这种菌株可以预防皮肤和内脏疾病，但它们将首先以该疾病的致命内脏形式瞄准世界上的区域。

Another approach, advocated by Peters, is to create a depot of parasite protein in the body to be released over time. This is something his lab and others are working on, though it is not yet ready for clinical trials. Peters notes that it would be enough for any leishmaniasis vaccine to prevent people from becoming hospitalised or severely ill.

在英国，凯（Kaye）对疟疾的疫苗开发进行了piggy养，并依靠进入牛津 - 阿斯特雷塞内卡·库维德（Covid-19）疫苗的相同病毒载体技术。利什曼病疫苗候选者由两个基因组成，被修饰以覆盖寄生虫多样性，并由黑猩猩腺病毒提供。开发始于2008年，目前，疫苗正在苏丹进行II期疗效研究，尽管这是由大流行持续的。Kaye解释说：“我们现在正在等待，看看单剂量的疫苗是否像给药一样有效。”现在，他还获得了欧盟的资金来开始预防性疫苗计划，以试图预防疾病。

Experts say a Phase III field trial to test efficacy in a利什曼尼亚vaccine will be expensive. The disease waxes and wanes, and it will be difficult to predict and then select a geographical area with sufficient cases of the disease.

凯（Kaye）已开始在约克（York）开始人类感染研究，从而使寄生虫菌株感染了寄生虫菌株，这些寄生虫被允许咬人。凯耶说：“大多数监管机构都坚持进行大规模的临床试验，但是如果我们走这条路线，我们可能至少要五年才能获得成功的迹象。”他补充说，如果监管机构决定来自受控人类感染模型的数据足以批准，发现疫苗工程是否可以加快加速。有一个研究项目，利什挑战, that is developing a human challenge model ofL. major感染。促进疫苗试验的另一种方法是从利什曼尼亚作为暴露于寄生虫的皮肤测试，as noted recently。

Optimism rises

根据世界卫生组织的数据，2018年，有92个和83个国家或地区被认为是特有或以前报告的皮肤病和内脏疾病的地方。利什曼原虫主要影响2至12岁之间的儿童，并经常感染穷人中最贫穷的儿童。

其他危险因素包括营养不良，干旱，饥荒，洪水和人口运动。卫生服务，生活条件差和更多接触沙蝇的破坏鼓励了这种疾病。凯耶说：“始于1980年代初的内脏利什曼病的最大流行病是在苏丹南部。”“它杀死了该地区人口的三分之一；280,000人中有100,000人死于利什曼病。”某些可爱的物种仅在人之间传播，因此疫苗可以替代这些寄生虫的传播和这些寄生虫的发生率。

India, Nepal and Bangladesh have programs to reduce visceral leishmaniasis, but any let-up would see the disease rebound, predicts Matlashewski. He suspects that cases in Africa right now are “probably increasing dramatically.” Any vaccine would need to cost $2 or $3 per dose and would likely require financial support from governments or nongovernmental organisations. But this is the only way forward. Ithas been estimated在10年的时间内，内脏利什曼病和557-140万剂量的皮肤病疫苗需要300-8.3亿剂量。

印度比哈尔邦比哈尔邦的利什曼病传输的典型村庄。信用：保罗·凯（Paul Kaye）。

“Without a vaccine, this disease isn’t going anywhere,” says Matlashewski. “A vaccine would really have a big impact on improving the quality of life in some of the poorest parts of the world.”

对疫苗的开发有一种乐观感。彼得斯说：“我现在绝对更加乐观。”他归因于过去5 - 10年来从研究领域获得的见解。