结构生物与计算设计配对以创建抗癌药
结构生物与计算设计配对以创建抗癌药
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Paul Scherrer Institute PSI和意大利理工学院IIT的研究人员开发了一种新型物质,可在细胞骨架中禁用蛋白质,从而导致细胞死亡。这样,这种类型的物质可以阻止例如肿瘤的生长。为此,研究人员将结构生物学方法与活性剂的计算设计相结合。该研究出现在期刊Angewandte Chemie国际版。
细胞骨骼,也称为细胞骨架,将我们所有的细胞都散布在螺纹状蛋白质结构的动态网络中。它给出了细胞形式,有助于蛋白质的运输和较大的细胞成分,并在细胞分裂中起着至关重要的作用。中央构建块是蛋白微管蛋白。它将自己排列成管形结构,即微管丝。
附着在细胞骨架上的活性药物是针对癌症的最有效药物之一。它们阻断微管蛋白,从而防止细胞分裂。PSI研究人员与热那亚的意大利理工学院合作,现在开发了一种禁用微管蛋白的有效物质。被称为“ Todalam”。
第一作者TobiasMühlethaler解释说:“ Todalam阻止微管蛋白以微管丝的形式排列。“蛋白质保持仿佛在不适合微管的结构中冷冻。”
理性设计
通常有两种不同的方法来开发新药:研究人员可以测试大量的分子来钓鱼看起来有希望的分子,或者他们可以专门设计实现所需效果的化学分子。PSI和IIT研究人员选择了第二条路径,这通常更加困难。
在这样做的过程中,他们能够以自己的基础工作为基础,在这些研究中,他们已经在微管蛋白上放置了分子可以很好地对接的地方。这些是所谓的结合口袋,他们发现27.此外,研究人员还确定了56个与这些位点结合的片段。这项工作也早在Angewandte Chemie国际版。
在目前的研究基于此先的研究中,研究人员最初选择了小管蛋白上的新发现的结合口袋。他们使用计算设计将三个分子碎片的结构(此时优先扩展到单个化合物)结合在一起,然后将其合成在实验室中。PSI生物分子研究实验室负责人Michel Steinmetz说:“通过将三个片段合并为一个分子,我们希望增强效果,因为新分子可以更好地填充结合口袋。”
使用瑞士光源SLS的测量值,研究人员检查了该分子实际上适合结合口袋的状况。在另外两个周期中,他们改善了该物质,直到到达Todalam。“通过相对简单的化学反应,我们设法获得了有效的化合物,” Steinmetz Group的科学家Andrea Prota与Mühlethaler紧密合作。
简单的化学结构
在细胞培养物中,研究人员证明托达姆杀死了细胞。难怪,由于微管蛋白对生命至关重要。Steinmetz解释说:“一种物质与微管蛋白的关键部位结合越好,对细胞的毒性就越有毒。”这使Todalam成为开发药物的有希望的起点。
目前在临床使用中的细胞骨架抑制剂是具有较大复杂结构的天然物质,因此很难合成。另一方面,新开发的化合物Todalam可以在实验室中的简单化学合成中产生。Steinmetz强调说:“这也意味着该化合物可以相对容易产生。”
参考:MühlethalerT,Milanos L,MartínezJA等。具有独特作用机理的新型微管蛋白抑制剂的合理设计。安格。化学int。ed。2022. doi:10.1002/anie.202204052
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