斯坦福大学的工程师创建了一个可注射的水凝胶，可以装有免疫细胞，以增强实体瘤的CAR T细胞治疗。他们的作品发表在科学进步。

癌症治疗的简短病史

癌症发病率和死亡率的负担在全球范围内继续增加，几乎占2020年死亡1000万。由于我们对人类和癌症生物学的了解增加了，上个世纪，癌症治疗的景观发生了巨大的发展。

发现和临床应用细胞毒性药物- 像化学疗法一样 - 增强了我们打击癌症的能力。但是，化学疗法无法区分健康和癌细胞的能力导致患者受到不良副作用的影响，从而限制了生活质量。

癌症治疗的新时代

在20的后期^Th世纪，越来越清楚的是，对癌症治疗的“千篇一律”方法是不现实的。DNA测序的进步以及我们对人类免疫系统的理解揭示了癌的异质性，无论是在一个个体之间以及一个患者肿瘤的细胞之间。

癌症治疗进入了一个“新时代”。研究重点是开发针对性的个性化疗法，这些疗法考虑了个人的独特生物学及其癌症。免疫疗法是一种利用免疫系统抵抗疾病的治疗形式。免疫系统可以迅速适应和高度特异性，可以说是癌症的动态行为和异质性的完美匹配。

癌细胞具有抗原，但是如果您的免疫细胞没有正确的免疫细胞受体或“钥匙”，它们就无法与癌细胞结合并破坏它。或至少直到汽车T细胞疗法出现时，他们才能。

“汽车T细胞疗法涉及服用患者自己的T细胞并进行工程，以具有可以识别和攻击癌细胞的特定受体（嵌合抗原受体 - 汽车）。”Eric Appel博士，斯坦福大学材料科学与工程助理教授。“然后将工程细胞在体外生长到大量的人数，并作为治疗递给患者。”

汽车T细胞疗法的缺点

CAR T细胞疗法被认为是“癌症治疗中的革命性新支柱”临床成功在治疗血液学癌症（例如B细胞白血病和淋巴瘤）中。

但是，在实体瘤的治疗中，没有反映出相同的成功。Appel解释说：“实体瘤是高度局部且密集的环境，免疫细胞的时间充满了挑战性的时间和浸润。它们通常还包含抑制性免疫细胞和信号，这些信号使T细胞保持做使其筋疲力尽，无法攻击癌细胞。”

Appel表示，尽管科学家正在努力优化T-Cell疗法，但许多小组都集中在问题的前端，但当今大多数研究都集中在为特定肿瘤类型的工程上提供更好的汽车。这是因为问题的一部分围绕着识别癌细胞并被激活以杀死它们的T细胞旋转。”

斯坦福大学的阿佩尔（Appel）实验室整合了超分子化学，合成材料和生物学的概念和方法，以应对社会重要性的两个领域：高级材料和健康。

最近，他们设置他们的目光改善现有的T细胞的交付，重点是扩大人体内部的更多数量，以更有效地识别和杀死肿瘤。他们的解决方案？水凝胶。

生活在癌街上的水凝胶房屋

目前，汽车T细胞疗法是通过滴水静脉注射的。这会导致全身吸收治疗，这可能使得足够的治疗难以识别和进入实体瘤。

Appel及其同事致力于创建一个充满水的水凝胶，该水凝胶可以“容纳”汽车T细胞并在实体瘤附近进行管理。这个水凝胶房为工程免疫细胞随着时间的推移而释放并释放的安全环境，攻击肿瘤。

水凝胶（称为聚合物 - 纳米颗粒（PNP）-1-5水凝胶或PNP-1-5）由水组成，这是一种由纤维素和纳米颗粒产生的聚合物。“ PNP水凝胶非常适合翻译使用，因为它们易于制造，并且高度可扩展，同时还为几种生物医学应用表现出了极大的功效，包括在这项研究中像药物和/或细胞的受控递送。”Abigail Grosskopf，Appel的实验室的化学工程博士生和该研究的主要作者。“该材料很容易注入注射器和针头，然后在交付后形成一个坚固的仓库，随着时间的流逝而溶解，从而可以长期交付被夹住的货物。”

除了CAR T细胞外，研究人员还用细胞因子加载了水凝胶，这些信号蛋白是激活工程免疫细胞以破坏肿瘤所需的信号蛋白。水凝胶可实现细胞因子浓度的给药，通常在静脉内递送时有毒。

CAR T细胞疗法加载水凝胶在小鼠模型中治愈癌症

一旦研究小组对水凝胶的配方感到满意，他们就开始进行癌症动物模型的临床前测试。Grosskopf说：“我们在人型小鼠中使用了人类T细胞中的皮下人体实体瘤。”人源化的小鼠是一种被遗传操纵的人类基因。“由于小鼠T细胞不是人类反应的很好的代表性，因此该模型是预测该疗法对人类癌症治疗的希望的最佳方法。”

将水凝胶与皮下（SC）盐水给药和IV控制治疗（能够治愈10％和40％的治疗动物）进行比较 - 研究人员发现，PNP-1-5水凝胶可以治愈该治疗的70％动物。当考虑实验变量（例如小鼠的原始肿瘤大小）时，数据表明，与SC盐水或IV对照相比，PNP-1-5水凝胶的递送导致统计学上的明显更快。当CAR T细胞在通过SC或IV施用四倍浓度的浓度时给药时，治疗速率为仍然比通过水凝胶提供的汽车T细胞疗法慢。

将细胞因子IL-15添加到凝胶中进一步增强了治疗反应，所有实验动物在12天后呈现为无癌症。

一种更有效的CAR-T细胞疗法的方法

Appel说：“在我们的研究中，我们发现在PNP水凝胶中递送时，有效治疗所需的汽车T细胞需要少得多。”

“这些水凝胶的作用是体内几乎没有汽车的工厂，以扩展和激活细胞。这意味着在治疗前将患者T细胞扩展到身体外，需要更少的时间，金钱和资源。加快这种扩张过程有可能挽救热切等待治疗的癌症患者的生命。” Grosskopf补充说。

Grosskopf说：“一些聚合物可以激发免疫反应，但不能引起PNP的进一步优势，这是该团队方法的进一步优势：“我们的PNP水凝胶已经表现出可忽略不计的免疫反应（它们基本上是人体看不见的！），并且一旦注射了一次。”

Appel Lab的下一步将是使用代表不同肿瘤类型的较大，更复杂的模型继续进行临床前研究。Appel说：“我们正在尝试设计更多的研究，以更好地了解患者的免疫系统如何与我们的可注射汽车工厂接触，同时还评估如何最好地扩展和激活这些材料中的汽车T细胞。”

Grosskopf总结说：“我们希望在接下来的几年中看到这种疗法朝着诊所发展。”

埃里克·阿佩尔（Eric Appel）博士和阿比盖尔·格罗斯科普（Abigail Grosskopf）正在与技术网络高级科学作家莫莉·坎贝尔（Molly Campbell）交谈。捷克葡萄牙直播

参考：Grosskopf A，Labanieh L，Klysz等。在瞬时注射的刺激性水凝胶小裂中递送CAR-T细胞可改善实体瘤的处理。2022。Sci Adv。doi：10.1126/sciadv.abn8264。