某些儿童肿瘤的一个极端对氨基酸的需求。老板霍普儿童癌症中心的科学家们海德堡(北泽阀门),德国癌症研究中心(DKFZ),海德堡大学和HI-STEM * gGmbH已经发现的潜在分子机制变得容易,癌细胞如何被关闭。

海德堡老板霍普儿童癌症中心(北泽阀门)是一种联合德国癌症研究中心的机构(DKFZ),海德堡大学医院(UKHD)和海德堡大学(Uni HD)。

每年,大约有100000名儿童发展一个新的神经母细胞瘤,通常在生命的第一年。这使得神经母细胞瘤相对常见的肿瘤在儿童群体。它们形成在胚胎发育未成熟的神经组织,主要发生在肾上腺,脊椎,颈部、胸部、腹部和骨盆。神经母细胞瘤是难以治疗和经常抵抗治疗。婴幼儿尤其受到影响。在某些情况下,肿瘤就退化完全没有任何治疗。在大约一半的病人,然而,它无情地进展,尽管高度强化治疗。

一个重要的监管机构决定了疾病的方向发展是癌症MYCN基因。最近才得知这个癌症基因集的课程是否前体细胞发育成成熟神经细胞或成为恶性神经母细胞瘤细胞。神经母细胞瘤与不利的进展也携带数以百计的活跃的副本MYCN基因的基因组。高MYCN活动导致深刻的变化在癌症细胞的新陈代谢,因为在打开和关闭开关MYCN大量的其他基因。但是什么优势给癌症细胞,和高度专业化的网络可以中断积极对抗癌细胞?

这些问题问的科学家小组由弗兰克·老板霍普海德堡儿童癌症中心(北泽阀门)和德国癌症研究中心(DKFZ), Andreas Trumpp DKFZ HI-STEM * gGmbH,托马斯·霍弗DKFZ。在目前的研究中,首先作者哈米德Alborzinia和安德烈斯Florez发现神经母细胞瘤细胞高MYCN活动需要的一件事:氨基酸半胱氨酸。半胱氨酸是一种重要的构件对大多数细胞蛋白质和脂类。快速增长的癌细胞需要大量的这些构建块来产生新的细胞。

同时,癌细胞需要半胱氨酸保护自己免受自然产生的有毒的过氧化物生产条件的高度活跃的新陈代谢。“神经母细胞瘤细胞的半胱氨酸饥饿是如此之大,他们使用两条途径获得半胱氨酸,“新浪Kreth说,另一个研究的第一作者。“他们使用的进口氨基酸和另外启动另一种合成途径来获取从氨基酸蛋氨酸、半胱氨酸”第一作者莉娜布鲁克纳补充道。

然而,正是这些适应过程,使神经母细胞瘤细胞敏感。如果科学家们剥夺了他们半胱氨酸,MYCN-driven肿瘤细胞不能灭活ferroptosis有毒过氧化物产生和死亡,一种特殊的细胞死亡。研究小组测试这个过程是否可能是一个潜在的弱点对小鼠恶性神经母细胞瘤的治疗。

科学家们故意关掉水龙头肿瘤:他们挡住了半胱氨酸吸收,半胱氨酸合成,通常还关闭一个关键酶,阻止肿瘤细胞中毒过氧化物。癌细胞通过ferroptosis然后启动自己的自我毁灭,和肿瘤萎缩。

“Ferroptosis细胞死亡被发现只有几年前,现在,结果显示第一次不仅在细胞培养也在cancer-bearing老鼠如何操纵杀死这个过程高度积极的人类神经母细胞瘤细胞的诱导Ferroptosis,”哈米德Alborzinia强调。

研究结果也提供一个可能的解释为什么一些神经母细胞瘤与温和MYCN婴幼儿活动简单地消失在某些情况下:“细胞基本上占用较少的半胱氨酸在生命的最初几年。因此,当他们会无止境地不断生长,很快耗尽半胱氨酸储备和ferroptotic启动细胞死亡,”安德烈斯Florez解释道。一些神经母细胞瘤没有MYCN活动不能逃脱这种自我毁灭,然后简单地死在一定时间后半胱氨酸变得稀缺。

高危患者高MYCN活动,这项研究提供了第一次深入了解半胱氨酸之间的平衡吸收,生产和消费可能干扰以这样一种方式,这些细胞也开始他们的自我毁灭。新发现的原则是否也证明有效的治疗神经母细胞瘤患者现在必须进行临床试验。

参考:Alborzinia H, Florez房颤,Kreth年代,et al . MYCN调和半胱氨酸ferroptosis成瘾和糖分会让神经母细胞瘤。Nat癌症。2022;3 (4):471 - 485。doi:10.1038 / s43018 - 022 - 00355 - 4

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