在衰老恒河猴中发育的卵细胞的线粒体基因组中，新突变的发生率增加，但增加的增加似乎在一定年龄较高，并且不如非食用细胞（如肌肉和肝脏）中所见。一项使用非常准确的DNA测序方法的一项新研究表明，与灵长类动物中的其他组织相比，可能存在一种保护性机制，可以使生殖细胞中的突变率相对较低，这一事实可能与灵长类动物和人类的体现有关在后来的繁殖。

“Because of the diseases in humans caused by mutations in the mitochondrial genome and the trend in modern human societies to have children at older ages, it’s vital to understand how mutations accumulate with age,” said Kateryna Makova, Verne M. Willaman Chair of Life Sciences at Penn State and a leader of the research team “My lab has been interested in studying mutations—including mutations in mitochondrial DNA—for a long time. We are also interested in evolution, so we wanted to see how mutations in mitochondrial DNA accumulate in reproductive cells because these mutations can be passed down to the next generation.”

由宾夕法尼亚州立大学研究人员领导的一篇描述这项研究的论文出现在2022年4月4日的一周美国国家科学院的会议记录。

Mitochondria are cellular organelles—often called the powerhouse of the cell because of their role in energy production—that have a genome of their own separate from the cell’s “nuclear genome,” which is located in the nucleus and is what we often think of as “the” genome. Mutations in mitochondrial DNA contribute to multiple human diseases but studying new mutations is challenging because true mutations are difficult to distinguish from sequencing errors, which occur at a higher rate compared to the mutation rate for most sequencing technologies.

“为了克服这一困难，我们使用了一种称为'双链测序'的方法，”宾夕法尼亚州立大学的博士后研究员芭芭拉·阿尔比思伯（Barbara Arbeithuber）说，他现在是奥地利约翰内斯·基普尔大学林兹的研究小组负责人。“ DNA由两个互补链组成，但是大多数测序技术一次仅查看一次链的序列。在复式测序中，我们为每个链分别构建共识序列，然后比较两者。错误极不可能在两个方面的同一位置发生，因此，当我们看到两条链的变化时，我们可以确信它代表了一个真正的突变。”

该小组对肌肉细胞，肝细胞和卵母细胞的线粒体基因组进行了测序 - 卵巢中可以变成鸡蛋细胞的前体细胞 - 在恒河猕猴中，年龄从1至23岁不等。这个年龄范围几乎涵盖了猴子的整个生殖寿命。该研究的组织是从灵长类动物的自然原因死亡或由于与繁殖无关的疾病而被牺牲的几年中从灵长类动物研究中心进行机会收集的。使用卵母细胞而非精子细胞，因为线粒体仅通过母体线遗传。

总体而言，随着猕猴的老化，研究人员认为所有测试组织的突变频率都在增加。肝细胞在大约20年内突变频率增加了3.5倍，经历了最大的变化。在同一时间范围内，肌肉的突变频率增加了2.8倍。卵母细胞中的突变频率增加了2.5倍，直到9岁，此时保持稳定。

宾夕法尼亚州立大学生殖生物学副教授弗朗西斯科·迪亚兹（Francisco Diaz）说：“从生殖生物学的角度来看，卵母细胞确实很有趣且特殊的细胞。”“它们是在出生前产生的，并在卵巢中坐了多年，然后将其中一些被激活每个生殖周期。因此，您希望他们在那段时间积累大量突变，但是我们看到它们积累了一段时间的突变，然后没有。这似乎表明种系（例如鸡蛋和精子）可能比我们想象的更具弹性。”

除了随着时间的推移随时间变化的变化外，研究团队还确定了整个线粒体基因组突变频率的变化，包括几个热点，这些热点发生的突变发生频率要比您偶然地随着组织而变化的频率要高得多。其中一个热点位于负责复制线粒体基因组的区域。

Makova说：“尽管在人类中进行这样的研究非常具有挑战性，但使用灵长类动物模型物种使我们接近近似。”“我们的结果表明，灵长类动物的卵母细胞可能具有保护或修复线粒体DNA的机制，这种适应有助于以后再现。导致卵母细胞突变频率高原的精确机制仍然神秘，但它可能作用于消除有缺陷的线粒体或卵母细胞的水平。”

除Makova，Arbeithuber和Diaz外，研究团队还包括James Hester，Alison Barrett，Bonnie Higgins，Kate Anthony和Penn State的Francesca Chiaromonte和Marzia Cremona，以及宾夕法尼亚州立大学的前博士后研究员，现在是宾夕法尼亚州立大学的助理教授加拿大魁北克省的拉瓦尔大学。该研究由美国国立卫生研究院和奥地利科学基金会的Schrödinger奖学金资助。宾夕法尼亚州埃伯利科学学院的科学参与办公室以及宾夕法尼亚州立大学的赫克生命科学研究所和计算机科学研究所提供了额外的资金。

参考：Makova K，Arbeithuber B，Diaz F等。高级年龄增加了猕猴卵母细胞和躯体组织中新生线粒体2突变的频率。PNAS。2022。

本文已从以下内容重新发布材料。注意：材料可能已被编辑为长度和内容。有关更多信息，请联系引用的来源。