具有里程碑意义的基因研究的121000多人,一个国际财团称为模式,由麻省理工和哈佛大学的研究人员,已经确定了极其罕见的protein-disrupting 10基因变异强烈增加个体患精神分裂症的风险——在一个实例中,20倍以上。

第二,互补的研究在更大但重叠群320400人,由精神基因组联盟(包括),包括相同的广泛研究,带来了287的基因组区域的数量与精神分裂症相关的风险,包括那些含有基因通过模式识别。

综合来看,这些研究都强调一个新兴认为精神分裂症的崩溃在突触沟通(神经元之间的连接),并说明不同类型的遗传变异影响相同的基因可以影响不同的精神病学和神经发育障碍的风险。的两个研究出现在杂志上自然。

“精神疾病已经很长一段时间的黑盒。与心血管疾病和癌症,我们有很少的生物疾病机制的线索,“博士后Tarjinder辛格说斯坦利精神病学研究中心广泛的研究所。“因此,我们缺乏必要的洞察力的发展急需的新的治疗方法。相反,我们一直在重复的抗精神病药物发现了70多年前的意外收获。”Singh, who is also in the Analytic and Translational Genetics Unit (ATGU) at Massachusetts General Hospital, is a collaborator on the PGC study, and a co-corresponding author of the SCHEMA study.

“识别这些10基因在精神分裂症的研究是一个转折点,因为每一个人提供了一个坚实的基础为启动生物调查,”说本杰明。尼尔。另一个共同通讯作者模式研究,包括合作者,协会成员和导演斯坦利遗传学的中心,该研究所的主任程序在医学和种群遗传学一般ATGU,教师的质量。“成千上万的人的DNA测序,我们开始看到哪些基因是重要的。这些发现的起点发展新疗法治疗的根源这毁灭性的条件。”

“我们多年来试图获得这种精神分裂症的生物学上的牵引,“广泛的核心机构成员和斯坦利中心主任说史蒂文·海曼。“实际上,这将需要更多的年这些结果转化为生物标志物和治疗,这将使不同人的生活痛苦这种毁灭性的疾病。但它是高度激励引人注目的前进道路。”

一个全球集合

模式和热解色谱研究长达十年的成果推动由斯坦利中心的研究人员和近四打世界各地的其他机构。两个项目的目标是收集和比较大量的人的DNA有或没有精神分裂症。通过合作,调查人员在整个热解色谱已经建立了一个数据集,现在包括从世界各地收集超过320400人,包括欧洲人,芬兰,非裔美国人,LatinX,东亚,德系犹太人血统。模式中包含的一个子集,代表超过121000人。

两组是互补的路径在他们的研究精神分裂症的遗传学。自2009年以来,包括团队越来越大的全基因组关联研究进行编目常见基因变异称为单核苷酸多态性(snp)导致精神分裂症的风险。

模式(精神分裂症外显子组荟萃分析)财团——这是在2017年——关注外显子组,近百分之二的基因组编码的蛋白质。具体地说,模式财团寻找变异,基因敲除或显著改变产生功能蛋白质的能力。

“有10年的数据代表在这些研究中,“辛妮查普曼说,导演斯坦利全球遗传学项目管理中心,与团队成员克里斯汀·史蒂文斯卡罗琳Cusick和许多其他人一样,花费了数百个小时确保样品和数据模式的合作者的妥善处理和跟踪分析。“这是相当一个手动的过程,没有一个魔法系统连接所有的样品和数据和他们所有的相关监管和临床信息。”

辛格表示,这两个研究都是有可能的,因为必要的作品终于到位。“测序的基因组技术、基础设施、计算工具需要理解所产生的数据,拥有先进的戏剧性地在过去的二十年里,”他说。“最重要的是全球承诺的热解色谱和模式跨机构和国家成员分享样本和数据来实现所需的人把这些罕见的基因突变。”

新兴收敛

通过测序整个从24248年精神分裂症患者和97322名没有,外显模式团队确认件10基因变异显著增加一个人患精神分裂症的风险。这些变异,PTVs呼吁“蛋白质删除变体”,防止细胞产生基因的完整功能的蛋白质。

“总体而言,任何给定的人有大约百分之一的机会在他们的一生中患精神分裂症,”尼尔说。”,但如果你有其中一个突变,它变成10,20,甚至50%的机会。”

他们的发现也暗示一个额外的22个基因,也可能影响精神分裂症的风险,并进一步研究后可能是重要的。模式研究的数据是可用的schema.broadinstitute.org。

在一起,这些基因在突触功能障碍——神经元连接和相互交流,精神分裂症的一个可能的原因。几年前这个概念第一次出现,这在一定程度上要归功于2016年的一项研究从广泛的斯坦利中心研究员、哈佛医学院和波士顿儿童医院。首次在研究中,他们描述了如何在单个基因变异——补充组件4,或C4——提出了精神分裂症的风险引发过度的“修剪”突触。

洞察的两个10基因模式研究,GRIN2A和GRIA3,进一步表明突触作为精神分裂症的一个关键部分的机械的根源。这两个基因编码的部分谷氨酸受体,细胞在神经元突触,允许接收天线发现化学信号从邻近的神经元。药理研究曾表明,谷氨酸信号可能参与精神分裂症,但模式研究提供了第一个坚实的遗传学证据。此外,GRIN2A大脑的活动高峰在青春期,在精神分裂症患者症状开始体验。

大部分的基因模式,然而,之前从来没有成为与大脑功能紊乱或特异性神经元功能有关。一个基因(SETD1A)是参与转录调控。另一个(CUL1)帮助细胞回收旧的或不需要的蛋白质,而另一个(XPO7)帮助伴侣蛋白分子的细胞的细胞核。然而在模式分析,PTVs在这些基因驱动20 - 52-fold增加精神分裂症的风险。

“我们还没有一个成熟的框架,了解这些基因可能在精神分裂症中发挥作用,”模式共同通讯作者和热解色谱合作者说马克•戴利,他也是一个研究所成员斯坦利中心,质量一般ATGU教员,分子医学研究所的主任芬兰赫尔辛基大学。“这些基因最终会导致一些新见解,但是会需要大量的实验后续看到他们可能适合难题。”

另外,包括团队检查常见的基因变异76755精神分裂症患者和243649,发现287的基因组区域(或位点)有一些参与精神分裂症的风险,增加94位点自从上次热解色谱分析在2019年发布。进一步分析他们确定了120个基因,可能增加患精神分裂症。亦发现了这些基因的几个模式研究。

包括团队还发现,他们只涉及主要活跃的基因组区域神经元,只有在大脑中,并影响机制,直接影响神经元的功能,如突触结构和组织。

的性质和影响变异被包括在某些方面的不同模式的发现。例如,破坏蛋白质编码GRIN2A突变模式识别是极其罕见的,提高采样精神分裂症的风险。在热解色谱研究发现的变异更常见和改变GRIN2A的表达,增加风险只有1.06倍。

然而,这两项研究的结果收敛相似的基因和组织类似的生物机制表明,基因发现开始在精神分裂症生物学的核心方面,和接近精神分裂症更广泛的见解机制进展。

“我们的希望是我们能得到一定的重叠在常见和罕见的变异协会的故事告诉我们,”尼尔说。”,我们看到重叠指着突触生物学和精神分裂症的风险之间的关系。”

启示到共享风险

模式的数据也揭示了精神病学和神经发育障碍如何更广泛地可以共享遗传风险。例如,一些基因模式,包括GRIN2A,曾与神经发育疾病如癫痫、发育迟缓,智力障碍。

但通过比较他们的数据从其他大规模研究,模式团队指出,重叠,他们看到是由不同种类的突变:PTVs为精神分裂症,错义突变(这可能导致修改蛋白质的氨基酸互换的活动)的神经发育条件。

“我们看到一系列的后果可以来自不同的相同的基因的突变,”尼尔说。“我们有更多和更多的了解这些基因,这些基因的变化做什么,和生物遗传变异的后果是显而易见的。”

“这一点是至关重要的洞察在脑部疾病基因是如何工作的,”戴利说。“我们需要确保我们不要孤立查看这些数据,而不是保持开放的心态去学习这些在表型遗传学来教我们。”

事实上,这种观点已经结出了果实。在另一项研究发表在自然遗传学,国际双外显子组的成员协会(BipEx),包括尼尔,报告模式的比较和BipEx数据如何帮助揭示罕见PTVs基因AKAP11基因成倍地提高双相情感障碍的风险,使其双相情感障碍的最强的遗传危险因素。

合适的拼图

已经正在做大量的工作模型的影响模式在实验室突变。研究人员也承认,有许多额外的基因发现等待着被发现。

“这些仅仅是开始前10基因的基因的发现,”尼尔说。“有非常明确的证据表明,有很多基因发现使用同样的方法。但是我们从根本上需要更大的样本大小能够揭示那些额外的基因。

“但是,如果你有更多的谜题,”他继续说,“这可能是有点容易把它们组合在一起,进入一个更一致的机械的精神分裂症,和我们如何开始接近过程希望改善病人的生活。”

“精神分裂症是真正令人畏惧的生物复杂性,但是这种罕见的结合蛋白质改变变异从外显子组测序和常见变异从GWAS把我们理解这种复杂性的根源,”海曼说。“在这些结果,我们可能会看到突触异常或损失在精神分裂症,开始给我们机会更早诊断和治疗的人比我们可以今天。”

与其他复杂疾病“患有精神分裂症,就像,我想我们最终会发现许多流程参与风险或保护,”戴利说。“理解,可能是一个最复杂的遗传学和生物学的事业。”

引用:

1。辛格TJ,尼尔BM,戴利MJ,精神分裂症的外显子组元分析(模式)财团。罕见的编码变异10基因为精神分裂症带来巨大风险。大自然。2022年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04556 - w。

2。精神分裂症工作组的精神基因研究团,Ripke年代,沃尔特斯JTR,马路MC。映射基因组位点基因在精神分裂症和牵连到突触生物学为重点。大自然。2022年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04434 - 5。

3所示。帕默DS,双外显子组财团。外显子组测序在双相情感障碍识别AKAP11风险基因与精神分裂症。Nat创。2022年。doi:10.1038 / s41588 - 022 - 01034 - x。

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