Microphysiological系统(MPS),通常也称为organ-on-a-chip或body-on-a-chip技术,近年来取得了相当大的关注。他们提供更多的生理相关设置静态的二维细胞培养实验或动物模型相比,他们更紧密地概括人类生理和下游的影响药物在多个组织。议员的发展技术的进步推动了几个领域——三维细胞培养技术、微流体、组织工程和生物打印——使各种关键组件的创建。在本文中,我们突出的进步的领域仪器发展的国会议员,以及关键应用和未来的机会。

对人类body-on-a-chip

“有很多organ-on-a-chip设备,所有不同的属性,“解释道 穆罕默德·r·Dokmeci 寺崎研究所副教授。Dokmeci的研究包括开发organ-on-a-chip微流控系统应用程序和3 d生物打印。他有超过10年的经验在组织工程,设计纳米系统和生物传感器。

Dokmeci利用他的第一手经验开发 liver-on-a-chip平台 提供所需的各种组件的示例构建议员:“(设备)需要一个泵(注射器或蠕动泵将液体),微流体设备(也可以称为microbioreactor),然后细胞或细胞内生物材料放置到微流控芯片。“Dokmeci和他的同事创造了平台支持打印的肝的长期的文化 球状体 -细胞球形聚合物作为药物毒性测试工具。生物反应器组件设备的设计使它与生物制造肝界面上的球状体,封装在一个水凝胶。

过渡organ-on-a-chip body-on-a-chip

在另一项研究,发表在 PNAS , Dokmeci和他的同事们 描述他们的工作发展multisensor-integrated multi-organ-on-a-chip平台来解决日益增长的兴趣,和需要,议员。

”动物模型,尽管当前的黄金标准,无法捕捉人体生理学。因此许多药物在临床候选人失败,”

——穆罕默德r . Dokmeci

团队设计平台,包括实时传感器、生物物理和生物化学参数意义 可能会被监控原位。这是由一个中央流控制电路试验板,连接到各种“模块”,如microbioreactors房子各种瀑样,一个水库,泡沫陷阱,物理传感器和电化学生物传感器。动态设置意味着个人模块可以取代和在需要时,无需拆卸整个平台。

然而,建筑设备,包括几个组织结构产生一个相互联系的多器官环境并不容易,Dokmeci解释说,“找到一个普遍的媒体满足多个细胞或器官的需求的一个主要挑战。”

”同时,能够控制不同的系统有时需要microvalves之间的流体流动,使自动化但复杂系统的设计和制造。总的来说,添加更多的组件设计复杂,”他补充道。

应用程序

国会议员让研究人员复制复杂的多器官相互作用,帮助他们回答具体的研究问题。到目前为止,国会议员已用于多个应用程序。这里我们强调五个关键领域的研究和探索一些详细。

• 癌症转移。Metastasis-on-a-chip作品通过集成复杂模型的原发肿瘤和转移性环境。(例如,肠道和肝脏瀑样系统使用镜结直肠癌转移)。
• 药物筛选和毒性。议员们正在使用早期药物开发识别与治疗潜力和前途的化合物,以确定新的和现有的疗法的安全性。
• 疾病建模。国会议员被用来模拟双向gut-kidney轴被认为扮演一个关键的角色在肾脏疾病的发展。神经退行性疾病和传染病(如COVID-19)使用议员也正在研发中。
• 个性化医疗。议员可以用来探索药物的影响在个别病人或病人组,使用patient-derived组织。

使用microphysiological系统解决药物毒性

安东尼教授 威克森林再生医学研究所主任(WFIRM)和他的同事们开发了一种 小说的议员 由多个组织 瀑样 类型,使在体外筛选候选药物。“我们已经开发出一种“body-on-a-chip”系统,让我们工程师一个先进的三维(3 d)模型的人体使用的系统芯片和微流控设备,创建一个结构将人体组织的等价物,也称为瀑样,”安东尼说。

通过国会议员安东尼描述,它是可能的”提高药物有效性和安全性,减少时间,成本和风险,并加速个性化医疗。”

防止损失的药物化合物,团队选择组装他们的议员用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)——而不是聚二甲基硅氧烷(PDMS)。虽然PDMS已广泛用于构建微流控芯片直到现在,它可能会导致小分子被吸收到墙上的芯片,减少药物的“免费”集中在传播媒介,影响药物的生物利用度。

创建议员安东尼解释说,他们使用策略就像那些用于植入工程组织的病人。“我们首先确定的主要细胞类型出现在特定的器官,我们用正常细胞在相同的比例存在于人类。我们也使用的组织“胶水”细胞,细胞外基质,”他说。感兴趣的团队然后结合不同的瀑样成一个单一的系统,各个房间内固定在水凝胶。

测试WFIRM microphysiological系统

在发表的一项研究 生物制造 , 安东尼和他的同事们第一次测试 的能力 3 d主要人类肝脏瀑样和3 d iPSC-derived心脏瀑样评估毒性通过使用他们的屏幕面板批准药物的 被 发现造成负面影响,特别是在肝脏和心脏,在人类患者。药物后来被召回由美国食品和药物管理局(FDA)。

“虽然最初制造商测试这些药物在细胞培养,动物和人体临床试验,没有注意到毒性药物广泛应用于人类,当他们发现这些药物可以对人们是有害的,”安东尼指出。瀑样能够检测毒性 human-relevant剂量和反映人体生理学,复制在“真实世界”患者的损害。

在相同的研究中,团队组装WFIRM国会议员,包括许多瀑样类型包括上述肝脏和心脏瀑样,以及血管、肺癌、睾丸和结肠或脑和评估 模仿的能力在活的有机体内药物毒性。生活/死染色和macro-confocal显微镜是用来确认为28天瀑样芯片的可行性。演示系统的依赖肝脏代谢,团队将两个多器官芯片——一个与肝脏瀑样,一个没有。团队使用的每个系统筛选抗癌高活性化合物。

团队选择测试两个议员使用高活性化合物因为他们几乎没有活动,直到“父”化合物分解成药物活性代谢物。肝脏代谢的主要网站,在其缺席,前体药物不能分解来产生所需的“有毒”代谢物杀死癌细胞。这个场景是反映使用WFIRM议员——在肝脏瀑样的存在,前体药物的代谢导致一些下游瀑样的细胞毒性。然而,对于国会议员没有肝脏瀑样,没有观察到下游的毒性。

多功能性的WFIRM microphysiological系统

根据阿塔拉,瀑样可以单独使用,或在各种配置和数量——例如3、6或12瀑样可以包含在一个芯片上,并联或串联。

阿塔拉了,“我们可以因此测试许多参数,如特定器官的一种药物的影响,以及药物代谢和加工,或其旁观者对其他器官的影响。系统,这取决于许多组织使用,可以设计适合一个火柴盒大小的地方。”

个性化microphysiological系统

个性化医疗平台,议员支持新标准的护理可以量身定做,以反映个人生理机能。通过创建相通patient-derived瀑样可以测试治疗的有效性和安全性对患者治疗前在“现实生活”。

“这是organ-on-a-chip领域的主要承诺之一——能够“借”细胞从病人和测试药物对患者个体事先“Dokmeci解释道。

“诱导多能干细胞的发明(万能)帮助加快这一领域的研究,”他补充道。个性化的议员可以创建使用血液样本,主人体组织细胞来源于万能,如上Dokmeci强调。

“细胞的能力进行研究借鉴了许多不同背景的患者拥有承诺减少或消除药物回忆说,其中有些是致命的,”

——穆罕默德r . Dokmeci

通过微调细胞培养微环境的参数根据病人的健康信息可以进一步个性化议员。而个性化的议员似乎提供了巨大的潜力,挑战仍然存在,主要是与患者样本允许访问和使用病人的健康数据。

使用microphysiological COVID-19系统来研究

兴趣的议员调查肺生理和疾病增加了在过去一年左右的时间,这几乎肯定是由于SARS-CoV-2的出现和随后的迫切需要发现新的药物和重新利用现有的,战斗COVID-19疾病。

“有不同群体的努力在这一领域,”解释道教授Nureddin Ashammakhi,ex-associate中心主任微创疗法,加州大学洛杉矶分校。Ashammakhi的研究主要集中在3 d生物打印和再生organ-on-a-chip模型的发展和个性化医疗。

在最近的一项研究,发表在设计和制造 ,Ashammakhi及其同事回顾了发展的肺议员COVID-19的病理模型。根据Ashammakhi,当设计一个肺议员镜子很重要器官的独特的组织和功能。

“这是通过设计一个芯片有一个室的空气,代表肺泡腔内衬内皮细胞,血管。两院由多孔膜分离,允许双方之间的分子的运动,”说Ashammakhi。

甚至可以模拟的运动在活的有机体内呼吸运用真空室epithelial-capillary周围的膜,使其延伸。这是一个重要的元素作为压力已被证明影响渗透膜和活性氧的释放,以及其他分子。

“COVID-19病理组织成以下阶段:SARS-CoV-2病毒进入ACE2受体;炎症或故障的先天免疫反应;凝血障碍或凝血失调;水肿或肿胀和液体积累;和纤维化或瘢痕纤维结缔组织的形成,“Ashammakhi解释道。

虽然有一定好处评估COVID-19使用单一lung-on-a-chip装置,在Ashammakhi尚未上面,系统性疾病的本质意味着多器官议员需要反映二级和系统性药物被测试的影响。“包容其他细胞等免疫细胞也在发展中至关重要的相关模型感染相关性研究,尤其是对”他强调。

未来的机会

议员们继续在许多应用程序中证明自己的价值。他们的发展需要密切合作在许多学科和技术创新,如人工智能(AI)——只会帮助进一步推进这些系统的功能。

“人工智能是非常重要的在这个意义上,它可以使获得的大数据从多个议员芯片,为众多的变量comprehendible -[可以]确定关系,可以得出结论,“Ashammakhi说。