科学家已经开发了一种新技术来加速抗癌药物的发现。该技术通过阻止它们与细胞的DNA相互作用，可以确定可以在危害疾病造成破坏之前关闭危险蛋白的分子。

新的药物发现平台（称为转录块生存（TBS））是由英国Bath和Kent大学的科学家开发的，有可能大大加速寻找致命癌症的治疗方法。这一突破也具有更广泛的影响，因为参与癌症的蛋白质在许多其他疾病中也起着核心作用，包括骨质疏松症和炎症性疾病，如类风湿关节炎和牛皮癣。

首席研究员说：“确定可以使科学家更快地找到针对严重疾病的新药候选者的过程，就像我们能够使用TBS一样，是研究的巨大好处。”乔迪·梅森教授，位于大学生物学与生物化学系。

比利时罗马尼亚比分直播药物发现缓慢，昂贵且复杂。通常，研究人员会寻求寻找可以与引起疾病蛋白的部位结合的药物分子。但是与目标位点结合还不够 - 治疗分子也必须具有关闭危险蛋白质的能力。最重要的是，它必须在活单元中成功地做到这一点，而没有太多副作用。

梅森教授说：“一个巨大的挑战是找到确保细胞苛刻环境中有害蛋白活性的功能丧失的方法。”

他补充说：“使用TBS方法，在第一次通过时，我们能够消除粘在细胞靶标的分子，但最终无法淘汰引起疾病的蛋白质的功能。通过从最终具有几乎没有治疗价值的筛查过程中删除分子，我们将节省大量时间和金钱。”

Although TBS can be applied to the discovery of drug candidates for any number of diseases, Professor Mason’s new research centres around finding molecules called peptides (short chains of amino acids – the building blocks of proteins) that permanently suppress the activity of a protein called Activator Protein-1 (AP-1). AP-1 is present naturally in the body and is important in ‘switching on’ genes involved in a number of cellular processes, but when out of control, it becomes a major player in cancer.

一切都在装订中

基因通过在称为转录的过程中制作自己的副本来起作用。这些副本以信使RNA（mRNA）形式，然后将遗传信息转换为蛋白质 - 生命的基础，这些生命的基础执行了基因内编码的指示。AP-1首先通过与细胞DNA的特定部分结合基因启动子来促进癌细胞的生长，然后通过永久打开它们来劫持关键基因的表达。换句话说，AP-1迫使一个基因在错误的时间和数量下制作mRNA和相应的蛋白质。

正是这些蛋白质（当过表达）与癌症的增殖有关。相反，通过抗癌肽的活性，可以阻止AP-1与细胞的DNA结合，从而阻止其打开基因。

研究第一作者安德鲁·布伦南博士同样，巴斯生物学和生物化学系也说：“使用TBS筛选平台，研究人员可以找到将AP-1结合的肽，以确保它不能过度刺激与癌症相关的基因。这些肽都可以阻止AP-1与DNA的结合，也可以将AP-1踢出已经与之配对的基因，从而使它们可以关闭脆弱细胞中的癌性信号。”

努力工作的药物分子

建立的药物筛查技术已经使科学家通过结合AP-1的能力来鉴定抗癌肽。但是以DNA结合的状态，最终将AP-1释放出DNA并完全关闭其功能。

梅森教授说：“这种区分AP-1粘合剂和能够关闭AP-1功能的能力是该技术独有的，并解决了一个问题，到目前为止，该问题已阻碍了人们对'功能活跃'抑制剂的搜索。”

TBS的另一个区别特征是，筛选技术发生在活细胞内，而无需修改带有标签的蛋白质靶标或肽库（通常添加以帮助识别过程的分子标签）可能会改变功能，这是一个常见的功能，这是一个常见的问题。其他技术。大多数已建立的筛选方法涉及在体外测试肽（即在活细胞外），这意味着目标结合是正在考虑的唯一因素。这可能会导致误报。

“What you often find when screening is done using traditional methods is that a peptide appears to work on an isolated protein but doesn’t have the same effect when it’s used within a cellular context, and it certainly does not guarantee the functional loss of the protein” says Professor Mason.

在最近发表在JACS AU上的这项工作中，Mason教授和他的团队筛选了130,000多种不同的肽，以识别功能活跃的（图像中的红色和白色），以强力阻止AP-1（蓝色）从结合到特定的DNA序列（黄色）。该动作有效地阻止了AP-1促进基因转录的能力。

可以采用专利的TBS方法来找到可以瞄准与疾病有关的广泛的DNA结合蛋白的治疗分子。

参考：Brennan A，Leech JT，Kad NM，Mason JM。一种导致转录因子活性的功能性肽抑制剂的方法。Jacs au。2022. doi：10.1021/jacsau.2c00105

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