加利福尼亚大学，欧文分校和意大利技术研究所的研究人员开发了一种新的分子ALY101，该分子显示出对广泛的肿瘤细胞类型以及常见类型黑色素瘤的小鼠模型的有希望的抗癌活性。调查结果， ”基于结构的CDC42效应相互作用抑制剂的设计用于治疗癌症，”现在发表在细胞报告。

之间的合作Marco de Vivo，博士，分子建模和药物发现实验室主任比利时罗马尼亚比分直播IIT和实验室Anand Ganesan，博士，医学博士，UCI的皮肤病学教授，两家机构的综合计算化学方法和湿生物学测定系统，从而产生了一种独特的方法来开发药物，该药物可阻止蛋白质 - 蛋白质相互作用，这些相互作用是基本的基本细胞过程，包括肿瘤起始，生长，转移和血液，转移和血液和血液血管形成。这些相互作用是细胞机制的一部分，在癌症和神经纤维瘤病等疾病中可能会失调。

他们的工作最初着重于阻止GTPases的CDC42家族与关键激酶PAK1的相互作用，该酶在乳腺癌，结肠和其他癌症中被扩增，并活跃于罕见疾病（例如神经纤维瘤病和ewing肉瘤）的病理学病理学中。

“我们鉴定出仅存在于Cdc42中的先前未知的PAK1结合袋，并且我们在两种蛋白质之间的界面上使用了此袋，以破坏通常导致PAK1激活的相互作用。通过阻止这种相互作用，我们可以抑制过度的PAK1活性，从而驱动导致癌症和其他疾病的细胞变化。” De Vivo说。“我们使用两种蛋白质的计算机模拟来设计能够结合到该口袋和两种蛋白质之间相互作用的封锁的化合物，并使用我们“筛选”的一系列模拟化合物来设计化合物。在硅中然后综合了最有希望的进一步实验测试。”

具体而言，在协作ALY101中发现的铅化合物通过阻止相互作用来工作，该交互通常将PAK1从不活动转换为活动状态。其他研究人员表明，抑制或抑制肿瘤细胞中的PAK1活性会使它们敏感到广泛的不同抗癌药，从而增强其抗肿瘤活性。

这种基于结构的药物设计的合理方法已与UCI的Ganesan实验室中的湿生物学测定工作流完全集成。

“这种化合物以及药物对肿瘤及其微环境的作用具有潜在的应用作为单一疗法或组合方案，以降低限制现有剂的毒性，或者是对对其他药物产生耐药性的治疗方法”。“在更广泛的背景下，这些研究为靶向GTPase家族成员蛋白的药物的基于理性结构的设计提供了路线图，这是一种重要但难以靶向治疗癌症的药物。”

这项研究是由意大利意大利癌症研究协会以及美国国立卫生研究院（NIH Awards R01CA244571和U54CA217378）的基金会资助的。这些结果还导致了创业，Alyra Therapeutics的推出，致力于扩大De Vivo和Ganesan开发的平台，并进一步开发Aly101和其他化合物，作为癌症，神经纤维瘤病和其他小GTPases的新潜在治疗方法它们的信号传导相互作用在疾病病理学中起作用。

Alyra的铅计划ALY101是从这项工作中开发出来的，并且可以恢复某些癌症和罕见疾病（例如2型神经纤维瘤病）患者可能失调的正常细胞信号传导过程。

Alyra总裁兼首席执行官Mark Benedyk博士说：“我们非常高兴看到De Vivo博士和Ganesan的工作概述了Aly101的活动。”“两个实验室采用的集成方法都有效地生成了多种阻断Cdc42/pak1相互作用的化合物，验证我们的平台和类似的项目正在进行中，以解决CDC42家族以外的其他小型GTPase蛋白。他们发现在癌症和2型神经纤维瘤病的潜在治疗方面的重要性不可低估。”

参考：Jahid S，Ortega JA，Vuong LM等。基于结构的CDC42效应相互作用抑制剂用于治疗癌症的抑制剂：细胞Rep。2022; 39（1）：110641。doi：10.1016/j.celrep.2022.110641

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