当SARS-COV-2在2020年初成为全球大流行时，对新的冠状病毒的了解不多，并且没有疫苗或药物可以治疗医院的患病患者。尽管该病毒在社会中仍然很普遍，病例数量仍然很高，但在过去的18个月中，科学研究和医疗保健方面取得了巨大进展。

首先，疫苗是挽救生命并减少医院和其他医疗机构所带来的压力的主要突破。疫苗还使社会更接近我们曾经知道的“正常”。然而，尽管效果很高，但目前尚不清楚疫苗对病毒和增强剂的保护提供了多长时间。

除了疫苗研究和生产外，制药公司一直在不懈地工作，以找到有效，安全地治疗相关症状的药物。截至2021年11月下旬，已经出现了两种口服抗病毒药，引起了很多热情：莫纳皮拉维尔和帕克斯洛维德（PF-07321332），分别来自药品巨头默克和辉瑞。两种药物均已证明会导致COVID-19症状显着降低全球临床试验。让我们探讨这些药物的来源，它们的工作原理以及可用的临床试验数据的背景故事。

Molnupiravir

默克进行了全球第三阶段临床试验这要求参与者患有潜在的医疗状况，例如心脏病，肥胖或糖尿病 -或者他们必须已经60多年了，使其极易受到严重的Covid-19与19疾病的影响。通过分析其临时结果，默克得出的结论是，莫纳皮拉维尔将住院的风险降低了50％，并建议它也降低了病毒传播。该公司没有报告与该药物相关的任何严重副作用，也不关心诱变副作用的可能性，这是由于药物作用机制而引起的初步考虑。还发现莫纳皮拉维尔与不同的SARS-COV-2变体由于作用机理，这种病毒再次产生抗性的可能性很小。这些结果来自最初的样本量775人。由于结果是如此令人印象深刻，因此被认为是不必要的。

Molnupiravir是批准在英国使用，于11月4日被销售为Lageviro。它是第一个用于治疗Covid-19症状的口服抗病毒。口头管理途径非常有利，因为先前批准的抗病毒药（例如Remdesivir）要么静脉内或肌肉内给药，因此对医院造成了更大的压力，并且使病人很难快速获得药物。建议患者在五天的症状发作 ，，，，否则其有效性可能会减少如果症状变得更加严重。

Molnupiravir衍生自多年以来一直闻名的药物作为1970年代。2014年，毒品创新公司Drive，位于亚特兰大的埃默里大学，佐治亚州开始将莫纳皮拉维尔的前身视为委内瑞拉马脑炎病毒的可能治疗方法。经过少量修改后，他们设计了莫纳皮拉维尔（Molnupiravir），发现它有效地抗埃博拉病毒，基孔肯雅亚和流感。2015年Venderbilt大学田纳西州纳什维尔和北卡罗来纳大学开始参与其中，并开始对不同的冠状病毒进行测试。研究人员发现该药物非常有效不同的冠状病毒，包括MERS-COV和SARS-COV，并开始测试针对流感病毒的molnupiravir。然后，大流行袭击了，随之而来的是，他们的注意力转向了SARS-COV-2。最初的结果非常令人鼓舞，在2020年，莫诺皮拉维尔（Molnupiravir）获得了迈阿密的Ridgeback Therapeutics的许可，后者与默克公司（Merck）一起开始了人类试验。

它是如何工作的？

SARS-COV-2是单个链的RNA病毒，与所有病毒一样，要生存，它必须通过在产生新的病毒蛋白之前制作其RNA的新副本来复制。该过程依赖于RNA定向的RNA聚合酶（RDRP）酶。RDRP有助于将正确的核苷分子在长链中结合在一起。具体而言，与尿苷的鸟嘌呤和腺苷一起使用。如果可以干扰RDRP的功能，则该过程会停止磨削。

Molnupiravir是一种前药，这意味着它不是以其活性形式给予的，而是在体内的活性形式中转化为活性形式，在体内模仿胞苷和尿苷。它通过称为互变异态主义的过程来改变其结构。至关重要的是，该病毒无法分辨出药物与实际胞苷和尿苷核苷之间的差异，这意味着它偶尔将莫纳皮拉维尔掺入其RNA模板序列中。当病毒试图复制并复制RNA模板链时，造成了大量的“错误”或突变，并且其遗传密码距离本应具有很大的路要走。当这种情况发生在足够大的规模上时，病毒将无法生存。这是一个称为“致命诱变”或“灾难性突变”的过程。因此，molnupiravir被归类为诱变剂。

通常有两个与药物和病毒有关的问题。首先，病毒具有检查在复制过程中是否存在任何错误的机制，可以修复该错误，从而使其正确复制。至关重要的是，这种机制未检测到molnupiravir。其次，病毒通常通过突变对药物具有抗药性。由于如何将molnupiravir掺入RNA的随机性质，因此病毒很难突变并变得抗性。副作用应最小化，因为在健康细胞中不存在RDRP，从而使该药物高度特异。也有很多乐观，可以使用Molnupiravir针对其他病毒由于酶在不同病毒之间几乎相同。

paxlovid

paxlovid基于先前称为Lufotrelvir的辉瑞抗病毒药物，该药物必须静脉注射。由于口服给药的上述优势，辉瑞的研究重点是修改口服给药的Lufotrelvir，最终结果是Paxlovid。

它是如何工作的？

Paxlovid与Molnupiravir的作用不同，因为它是一种蛋白酶抑制剂。通过称为蛋白水解的过程，蛋白酶酶裂解大型多蛋白，产生较小的蛋白质，这对于病毒复制至关重要。如果可以抑制蛋白酶，则不会发生这种重要的裂解步骤，并停止复制；因此，这些酶产生了极好的药物靶标。Paxlovid是一种三肽模拟药物（它模仿天然底物），该药物专门针对SARS-COV-2-3CL蛋白酶，有时称为“主要蛋白酶”。该药物与酶的催化结构域中的半胱氨酸残基形成共价键，使其无效。半胱氨酸残基负责裂解多蛋白。SARS-COV-2-3CL是理想的药物靶标，因为它不存在于健康细胞中，因此副作用应很小。

Paxlovid与低剂量的另一种抗病毒Ritonavir结合起来，以延长其活性。利托那韦最初被用作艾滋病毒抗病毒药药，但现在仅用于联合疗法。它抑制已知可以代谢蛋白酶抑制剂的细胞色素P450-3A4酶。通过抑制新陈代谢，Paxlovid保持其活性形式更长，从而提高了其功效。

从结果来看，很容易看出为什么这两种药物在与SARS-COV-2的斗争中引起极大的乐观。其他制药公司的管道中也有更多的抗病毒药 - 在接下来的几个月中需要注意。