抗生素耐药性对现代医学和全球公共卫生构成了重大威胁，耐药的“超级细菌”的传播给越来越多的感染带来了有限的治疗选择。根据世界卫生组织的说法，新抗生素的管道是干燥，并且只有一小部分发育中的抗生素可能对最危险的抗生素抗生素细菌有效。另一个问题是，持续过度使用和滥用抗生素可能会导致更多的细菌适应和不断发展的抗药性。迫切需要替代性抗菌物质，尤其是对于优先病原体，例如耐碳苯甲酸肠杆菌（CRE）。

在最近发表的一项研究中科学报告，一个科学家团队贾斯汀·舍尔（Justin Schaal）凯克医学院研究病理学助理教授，USC研究病理学助理教授，证明了一种新的生物工程肽分子 - MTD12813-将用作宿主指导的抗菌抗菌。受theta-defensin的启发，在旧世界猴子（OWM）中发现的一种抗菌肽，MTD12813被证明在治疗方面非常有效克雷伯氏菌肺炎在鼠标模型中。

捷克葡萄牙直播很高兴与Justin交谈，以了解有关MTD12813的更多信息，其行动方式以及如何解决传统抗生素的某些缺点。

安娜·麦克唐纳（Anna MacDonald）（上午）：您能告诉我们更多有关Theta-Defensins的信息，以及为什么他们感兴趣？

贾斯汀·舍尔（JS）：theta-defensin是在动物界发现的唯一已知的骨干环状肽，这意味着它们是一个没有游离末端的氨基酸的完整圆圈。仅此事实就使它们变得有趣的分子，但是它们在天然宿主中的活动及其潜在的治疗应用使它们引人入胜。自20年前高级作家迈克尔·塞尔斯特（Michael Selsted）发现以来，我们已经证明了theta-defensins具有抗菌活性和免疫调节性能。更有趣的观察之一是theta-抗原素的天然宿主如何应对感染。多项研究表明，尽管具有与我们自己的免疫系统相似的免疫系统，但恒河猴和狒狒等OWM对细菌感染的抵抗力比人类具有多倍。我们开始问为什么。尽管我们类似的免疫系统，但发现人类（和其他人类）在我们的基因中有一个终止密码子，可以防止我们的白细胞产生硫代tefensin。结果，在灵长类动物的进化过程中，使这些独特分子的能力丢失了。这就是为什么我们更容易感染？如果是这样，我们可以以“恢复进化”的方式进行治疗的theta-defensin吗？ Exploring the potential therapeutic utility of theta-defensins has become the focus of our research group, not only in infection, but in diseases of autoimmunity, chronic inflammation and cancer. As an example of their therapeutic potential, ORTD-1, the prototype theta-defensin just completed a Phase IB human trial for use in treating rheumatoid arthritis.

AM：特别是如何确定MTD12813以进行进一步的临床前评估？

JS：利用硫芬蛋白的独特结构作为分子支架，我们设计了一个生物启发的类似物库来探索各种修饰对天然产生的肽的影响。我们分析了这些类似物的许多特性，以识别铅序列，从该铅系列中，MTD12813从该铅系列中作为稳定性，疗效和安全性治疗多药物抗性细菌的最有希望。重要的是，治疗疗效与原本失调的炎症的适度相关，这通常会导致冲击和死亡。

AM：您的发现显示了MTD12813的影响在Cre败血症中？它如何促进细菌清除？

JS：我们的发现表明MTD12813治疗引起了感染宿主的三个关键反应。首先，MTD12813治疗通过刺激宿主免疫细胞识别，攻击和破坏细菌来促进感染的快速全身清除率。其次，肽促进了中性粒细胞的募集，摄入和杀死细菌的细胞。第三，如上所述，MTD12813调节与败血性休克有关的促炎反应。

AM：MTD12813的作用方式与传统抗生素相比如何？这种方法的优势是什么？

JS：抗生素旨在杀死细菌或抑制其复制。MTD12813不会杀死细菌，而是通过募集中性粒细胞并促进宿主杀死和清除微生物侵袭者的内在能力来刺激病原体的清除。抗生素直接与能够快速适应和进化的细菌相互作用，从而导致耐药性。由于MTD12813通过宿主起作用，因此细菌发展抗性的机会受到极大限制。实际上，我们在这些研究中使用的细菌已经对几乎所有抗生素具有抗性。MTD12813的单剂量给药在促进细菌清除和治疗其他致命感染方面非常有效。

AM：MTD12813还显示用于调节致病性细胞因子反应。这有什么意义？

JS：不受控制的细菌感染通常会导致败血症的发展，败血症是由“细胞因子风暴”驱动的失调宿主免疫反应状态的疾病，会对宿主组织造成严重的附带损害，并且与高死亡率有关。我们显示MTD12813显着调节细胞因子反应，并迅速恢复到接近稳态水平，而不会引起免疫抑制。这种免疫调节活性可保护被感染的宿主免受免疫反应过度反应的有害作用。控制致病性炎症的能力同时促进病原体清除率使MTD12813成为治疗细菌败血症的有前途的候选者，这种疾病几乎没有有效的疗法。

AM：研究中是否观察到任何副作用？它们与传统抗生素引起的作用相比如何？

JS：没有可观察到的副作用。在急性毒性研究中，最大耐受剂量是有效剂量的50倍以上。与用于治疗CRE感染的真正的“最后度假胜地药物”相比，例如Colistin在其有效剂量水平附近具有众所周知的毒性，MTD12813具有更大的安全窗口。

AM：与传统的抗生素相比，最小化的硫蛋白（MTD）生产，运输和存储的容易程度如何？

JS：与大多数传统抗生素相比，MTD较大，结构更复杂，但它们很容易由标准化学合成方案产生。由于它们的新型循环结构，它们非常稳定，可以作为干粉或溶液中运输。

AM：就下一步而言，您计划了进一步的研究？

JS：Ongoing studies include standard IND-enabling preclinical safety studies, assessment of MTD12813 efficacy against an expanded panel of bacterial pathogens, and further characterization of the pathways that underly the augmentation of the host’s ability to fend off infections caused by multi-drug resistant pathogens including the “superbugs” used in our study.

贾斯汀·沙尔（Justin Schaal）正在与技术网络科学作家安娜·麦克唐纳（Anna MacDonald）交谈。捷克葡萄牙直播