重新布线T细胞增强免疫治疗疗效
各种嵌合抗原受体(汽车)T细胞疗法,这是工程使用病人自体T细胞重定向对一个特定的肿瘤抗原,已通过美国食品和药物管理局(FDA)作为血液癌症的治疗方案。
然而,对于许多患者来说,这些治疗不会导致长期的疾病缓解期和有非常有限的成功应用这些疗法以外的血液癌症,例如,治疗实体肿瘤。因此,研究人员正在寻找方法提高功效通过识别基因和信号通路有可能被修改来提高治疗反应。
最近开发了一种遗传筛查方法,可以确定基因能增强T细胞消灭肿瘤细胞的能力。这项研究,由纽约大学纳威娜博士并发表在自然,分析涉及12000种不同的基因在不同的T细胞亚群来自人类的捐助者。研究小组发现了一个修饰符被称为淋巴毒素的基因β受体(LTBR)——通常不是在T细胞表达,并把它跟汽车创造更好的T细胞杀死肿瘤细胞。
捷克葡萄牙直播有幸与娜说话的,了解更多关于他们能够重建t细胞基因组如何使用LTBR以及这如何引发其他基因的表达,加强细胞的活动。
劳拉·兰斯顿(LL):为什么大多数癌症患者接受汽车t细胞疗法未能实现持久缓解?
纳威娜(NS):有几个不同的模式的失败。有时肿瘤细胞失去表达的抗原(如CD19在b细胞淋巴瘤)。但是在其他情况下,设计的T细胞不存在长期的病人治疗。最近的一项研究发现,患者的长期缓解——十多年工程十年后甚至T细胞被发现循环。我们的目标是了解我们是否能项目T细胞在特定的方式使他们更加持久和保持他们的长期监测。
噢,什么方法通常用于工程师T细胞,你的团队的方法不同,它提供什么好处?
NS:主要关注与工程T细胞在受体增加汽车或T细胞受体使他们针对肿瘤特异性抗原。这就是当前fda批准用于细胞治疗血液癌症。我们实验室观察了12000个不同的人类基因是否某些基因,当了一起针对受体,可以以不同的方式提高T细胞。例如,让他们更持久,更对肿瘤细胞细胞毒性和更好的被称为细胞因子的分泌特殊的分子,可以激活其他免疫细胞。
噢,你能告诉我们更多关于修饰基因的重要性LTBR吗?
NS:当然!LTBR深深重组T细胞。时表示,增强t细胞功能的许多不同的方面。例如,它使T细胞增殖并激活癌多年轻给T细胞表型的因素,延长他们的生命和自我更新的能力。他们也变得更有弹性LTBR。通常情况下,如果T细胞是肿瘤抗原反复刺激,他们累了。我们看到这种疲劳在许多不同的方式,如通过基因表达抑制免疫激活和编码程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4),并通过减少释放immune-activating细胞因子如移行细胞或白介素2。与LTBR,T细胞变得更有弹性,面对重复接触抗原,保持关键细胞因子的高表达和表达抑制性受体的减少。
说实话,LTBR对我们来说是一个令人惊讶的发现。这是一个人类基因,但它通常是从未在T细胞表达。这突显出我们公司的美女筛查方法。它已经不可能发现这种t细胞修饰符没有通过我们的屏幕广撒网。
我通过添加LTBR可以重新连接t细胞的基因组,引发许多其他基因的表达,加强细胞的功能。你能告诉我们更多关于这些“其他”的基因吗- - - - - -有没有什么特别突出呢?
NS:通过表达LTBR,我们发现数百个基因表达水平改变了。一些高表达基因明显扩展生活中扮演角色的T细胞TRAF1和BIRC3块程序性细胞死亡通路,而转录因子与小君和转录因子T细胞因子1 (TCF1)促进年轻表型通过提高自我更新和分泌细胞因子,使T细胞分裂。我们还看到一个upregulation的基因通常与所谓的专业相关抗原递呈细胞”。特定子集的T细胞抗原呈现以这种方式非常敏感,因此LTBR设计T细胞可能会促进彼此的交流互动,鼓励一种更健壮的反应。
免疫系统的一个被低估了的方面是多少的不同细胞类型之间的沟通。LTBR使T细胞更好地互相传递信息,通过促进改善沟通,我们得到一个更加协调的反应和对肿瘤细胞的攻击。
噢,你能更广泛的评论编辑新基因和功能基因组技术的潜在影响可能对抗癌免疫治疗策略?
NS:我们已经进入了基因工程的时代。CRISPR等工具的可编程性和更广泛的DNA合成方法——使得它可以创建和屏幕遗传扰动的大型图书馆。通过这种方式,我们可以迅速了解成千上万的基因扰动的影响在任何生物表型。这是一个令人难以置信的强大的方法和我的实验室已经利用过去几年来理解癌症司机,找到治疗COVID-19,识别重要的人类基因和工程师新免疫疗法。
特别是,我很兴奋,在功能基因组学和合成生物学的交叉工作。我们可以找到所有的基因,LTBR,提高理想性质的基因或细胞疗法?一旦我们找到这些基因,我们可以使用它们作为精确的底盘的工程师新产品和改进版本。这是一个令人激动的挑战未来的抗癌免疫疗法。
更广泛地说,我认为这些可伸缩的方法将使我们能够预测任何人类变异的影响——生殖系或体细胞——在任何组织或细胞类型。一个关键挑战是翻译这些见解精密医学。
参考:Legut M, Gajic Z, Guarino M,等。公司屏幕合成驱动的T细胞增殖。自然。2022;603:728 - 735。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04494 - 7
