在一项具有里程碑意义的遗传研究中，由麻省理工学院和哈佛大学研究所的研究人员领导的一个名为Schema的国际财团已经确定了10个基因中极为罕见的蛋白质破坏突变，这强烈增加了一个人发展精神分裂症的风险 -在一个实例中，超过20倍。

由精神病基因组学联盟（PGC）进行的第二次互补研究，包括320,400人，包括相同的广泛研究人员，将与精神分裂症风险相关的基因组的区域数量（包括含有基因的基因）带来了287个。由模式标识。

这些研究共同强调了精神分裂症的新兴观点是突触中的交流（神经元之间的连接），并说明影响相同基因的不同种类的遗传变异如何影响不同的精神病和神经发育障碍的风险。这二学习一起出现在日记中自然。

“精神疾病已经很长一段时间了。与心血管疾病或癌症不同，我们对疾病机制的生物学线索很少，”该疾病机制的生物学线索。”斯坦利精神病研究中心在布罗德学院。“因此，我们缺乏开发急需的新疗法的必要见解。相反，我们一直在迭代70年前发现的抗精神病药。”辛格（Singh）也是马萨诸塞州综合医院的分析和转化遗传学部门（ATGU），是PGC研究的合作者，也是Schema研究的共同作者。

“确定这10个基因是精神分裂症研究中的流域时刻，因为每个基因都为发起生物学探究提供了坚实的基础。”本杰明·尼尔（Benjamin Neale），另一个在Schema研究中的共同对应作者，PGC合作者，研究所成员和遗传学总监Stanley Center，该研究所的联合主任医学和人口遗传学计划，以及大众Atgu的教职员工。“通过对成千上万人的DNA进行测序，我们开始确切地看到哪些基因很重要。这些发现是开发新疗法的起点，这些疗法治疗这种毁灭性状况的根本原因。”

Broad Core Institute成员兼Stanley Center主任说：“我们已经尝试了多年来获得这种精神分裂症生物学的这种吸引力。”史蒂文·海曼（Steven Hyman）。“实际上，将这些结果转化为生物标志物和治疗方法将需要花费更多的时间，这将使遭受这种毁灭性疾病的人们的生活有所不同。但是，有一个令人信服的前进道路，这是非常有动力的。”

全球收藏

模式和PGC的发现是斯坦利中心研究人员和世界上其他近四个机构的研究人员长达十年的推动力的结果。这两个项目旨在收集和比较来自有或没有精神分裂症的大量患者的DNA。通过共同努力，PGC的调查人员建立了一个数据集，该数据集现在包括来自世界各地收藏品的320,400多人，包括欧洲，芬兰，非裔美国人，拉丁裔，东亚和阿什肯纳兹犹太血统。模式队列包括其中的一部分，代表超过121,000人。

两组在对精神分裂症遗传学的研究中遵循了互补的途径。自2009年以来，PGC团队进行了越来越大的全基因组关联研究研究，对共同遗传变异进行分类，称为单核苷酸多态性（或SNP），这些变异会导致精神分裂症的风险。

模式（精神分裂症外显元分析）联盟（于2017年汇总）着重于外来组，这是编码蛋白质的基因组的近2％。具体而言，模式财团寻找的变体可以敲除或明显改变基因产生功能蛋白的能力。

斯坦利中心全球遗传学项目管理局长辛纳·查普曼（SinéadChapman）说：“这些研究中有10年的数据代表。”对这些分析进行了适当处理和跟踪模式合作者的样本和数据。“这是一个手动过程，因为没有一个魔术系统可以连接所有样本和数据及其所有相关的监管和临床信息。”

根据辛格的说法，这两项研究是可能的，因为必要的作品终于到位了。他说：“在过去的二十年中，基因组技术，测序基础架构，理解其产生数据所需的计算工具，已经显着提高。”“最重要的部分是PGC和模式成员在全球范围内的承诺，共享机构和国家之间的样本和数据，以实现使这些罕见突变揭露所需的人数。”

新兴收敛

通过对来自24,248人精神分裂症患者和97,322人的整个外来分子进行测序，该模式团队在10个基因中确定了超稀有的变体，这些变体显着增加了一个人患精神分裂症的风险。这些变体称为“蛋白质截断变体”的PTV，防止细胞产生基因的全长功能蛋白。

Neale说：“通常，任何给定的人在一生中都有大约百分之一的精神分裂症。”“但是，如果您有这些突变之一，它将成为10、20甚至50％的机会。”

他们的发现还暗示了另外的22个基因，这些基因也可能影响精神分裂症的风险，并且在进一步研究后可能会显着。来自模式研究的数据可在schema.broadinstitute.org。

这些基因共同指出了突触的功能障碍（神经元之间的连接和沟通）是精神分裂症的可能原因。这个想法首先出现了几年前，部分原因是2016年的研究来自布罗德史丹利中心，哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员。在该研究中，他们首次描述了单个基因的变化如何 - 补体组件4或C4- 通过触发突触过多的“修剪”来增加精神分裂症的风险。

从模式研究中洞悉10个基因中的两个，grin2a和gria3，进一步暗示突触是精神分裂症机械根的关键部分。这两个基因编码谷氨酸受体的部分，这是突触处发现的细胞天线，使神经元可以从相邻神经元接收化学信号。药理学研究以前已经表明，精神分裂症可能涉及谷氨酸信号传导，但模式研究提供了第一个稳定的遗传证据。此外，grin2a大脑在青春期的峰值活动，在患有精神分裂症的人们开始出现症状。

然而，大多数模式基因从未与脑疾病或神经元特异性功能相关。一个基因（setd1a）参与转录调节。其他 （Cul1）帮助细胞回收旧或不需要的蛋白质，而另一种（XPO7）帮助伴侣分子从细胞的核中脱离。然而，在模式分析中，这些基因中的PTV导致精神分裂症风险增加20至52倍。

Schema说：“我们还没有一个完善的框架来了解这些基因如何在精神分裂症中发挥作用。”马克·戴利他还是斯坦利中心的研究所成员，大众ATGU教职员工和赫尔辛基大学芬兰分子医学研究所主任。“这些基因最终将导致一些新的见解，但需要大量的实验后续行动才能查看它们可能适合难题的地方。”

另外，PGC小组研究了76,755人的精神分裂症患者和243,649人的常见遗传变异，发现287个基因组（或基因群）的287个地区（或基因座）与精神分裂症的风险有所参与，自2019年上次发布的上一次PGC分析以来，这是94个基因座的增加。通过进一步的分析，他们确定了120个基因，这些基因可能增加了精神分裂症的风险。这些基因中的几个也在模式研究中鉴定出来。

PGC小组还发现，他们所涉及的基因组区域仅在神经元中，仅在大脑中活跃，并影响直接影响神经元功能的机制，例如突触结构和组织。

PGC检测到的变体的性质和效果在某些方面与模式的发现不同。例如，有害蛋白质编码grin2a鉴定出的突变模式极为罕见，并增加了精神分裂症的风险24倍。PGC研究中发现的变体更为普遍，并且改变了grin2a表达，仅将风险增加1.06倍。

然而，这两种研究的发现都融合了相似的基因和相似的生物学机制，这一事实表明，遗传发现开始在精神分裂症生物学的核心方面开始回家，并且几乎可以更广泛地了解精神分裂症进展的机制。

Neale说：“我们的希望是，我们最终会在共同和罕见的变体所告诉我们的故事中重叠。”“我们看到重叠指向突触生物学与精神分裂症风险之间的关系。”

启示为共同的风险

模式数据还阐明了精神病和神经发育障碍如何更广泛地具有遗传风险。例如，几个模式基因，包括grin2a，以前与神经发育状况有关，例如癫痫，发育延迟和智力障碍。

但是，通过比较其他大规模研究的数据，模式小组指出，他们看到的重叠是由不同种类的突变驱动的：精神分裂症的PTV，错义突变（可能导致氨基酸掉期，从而改变蛋白质的活性）对于神经发育条件。

Neale指出：“我们看到，同一基因中的不同突变可能会产生一系列后果。”“我们还有很多要做的事情要做，还有很多要了解这些基因的作用，这些基因的变化以及遗传变异的生物学后果的确很大。”

戴利补充说：“这一点对于了解遗传学如何在脑部疾病中起作用至关重要。”“我们需要确保我们不要对这些数据孤立地看待这些数据，而是要开放学习这些遗传学必须在表型中教给我们的内容。”

确实，这种观点已经在果实。在另一项发表的研究中自然遗传学，包括Neale在内的国际双极外显子体联盟（Bipex）的成员报告了模式和Bipex数据的比较如何帮助揭示了基因中罕见的PTVAKAP11基因提高躁郁症的风险几倍，使其成为迄今为止躁郁症发现的最强遗传危险因素。

将拼图件装配在一起

已经在为实验室中模式突变的效果建模已经做出了大量的工作。研究人员还认识到，还有许多其他遗传发现正在等待发现。

Neale说：“这些前10个基因实际上只是遗传发现的开始。”“有很明显的证据表明，还有更多的基因可以使用相同的方法发现。但是我们从根本上需要更大的样本量才能揭示这些其他基因。

他继续说：“但是，如果您有更多的难题，”他继续说道，将它们放在一起并成为精神分裂症的机械性稍微更加连贯的机理观点，以及我们如何开始使用这些过程来处理这些过程。希望改善患者的生活。”

海曼说：“精神分裂症的生物学复杂性确实令人生畏，但是从外显子组测序和GWAS的常见变体中稀有蛋白质改变变体的结合使我们努力理解这种复杂性的根源。”“在这些结果中，我们可能会看到精神分裂症的突触异常或损失是如何开始的，这使我们对诊断和治疗人的开放时间比今天早得多。”

戴利补充说：“与其他复杂疾病一样，有了精神分裂症，我认为我们最终会发现许多过程涉及风险或保护。”“理解可能是遗传学和生物学中最复杂的事业之一。”

参考：

1. Singh TJ，Neale BM，Daly MJ和精神分裂症外显元荟萃分析（模式）财团。10个基因中的罕见编码变体赋予精神分裂症的重大风险。自然。2022. doi：10.1038/S41586-022-04556-W。

2.精神病基因组学联盟，Ripke S，Walters JTR和O’Donovan MC的精神分裂症工作组。映射基因组基因座优先基因，并暗示精神分裂症中的突触生物学。自然。2022. doi：10.1038/S41586-022-04434-5。

3. Palmer DS和双极外部财团。躁郁症中的外显子组测序将AKAP11鉴定为具有精神分裂症共有的风险基因。NAT GEN。2022. doi：10.1038/s41588-022-01034-X。

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