大多数疫苗发育始于看病原体。科学家查明病毒进入人体所需的关键残留物并开发疫苗，以训练人体以识别外国入侵者的签名。凯文·奥尼尔·桑德斯（Kevin O'Neil Saunders），杜克大学杜克大学人类疫苗研究所的外科副教授兼研究主任，在分析了人体对病原体的免疫反应后开发了疫苗。通过了解响应病原体产生的抗体，研究人员可以逆转一种引起相同反应的疫苗。Saunders研究了对人免疫缺陷病毒（HIV）的抗体反应，以开发保护性HIV疫苗。

当发生Covid-19大流行时，Saunders使用了这些相同的原理来开发潜在的泛环病毒疫苗。通过研究以前感染SARS-COV-2的人的抗体反应，Saunders及其团队在峰值蛋白的受体结合结构域中确定了一个高度保守的区域，使冠状病毒易感性抗体易感。然后，他们根据天然发生的自组装蛋白铁蛋白开发了一种纳米颗粒疫苗，该疫苗将这种脆弱的受体结合结构域呈现给人体，并测试了其在Cynomolgus猕猴中的效率。值得注意的是，桑德斯（Saunders）的疫苗诱导了中和SARS-COV2及其来自英国，南非和巴西的变体的抗体。¹

是什么激发了泛氧化病毒疫苗的想法？

我们的研究主要关注HIV疫苗。HIV疫苗的主要目标之一是找到结合多种病毒菌株的抗体。我们目前正在研究中和抗体，这些抗体将中和或抑制许多不同类型的HIV。当SARS-COV-2大流行开始时，我们认为我们可以采用相同的方法并将其应用于SARS-COV-2：研究中和自然感染期间出现的抗体，然后尝试设计一种可以产生相同的疫苗响应类型。

什么是反疫苗学？

反疫苗学本质上是从所需的免疫反应开始的。然后，我们尝试设计一种提供该反应的疫苗。这为我们提供了评估疫苗的好方法，因为我们可以专门测试该疫苗是否产生正确的反应。

您是如何开发泛氧化病毒疫苗的？

我们从两个不同个体中分离了抗体，一种被SARS-COV-2感染，另一种感染了SARS-COV-1。我们研究了阻断感染的交叉反应性抗体。当我们从SARS-COV-1感染的个体中研究了这些抗体时，我们认识到它们与尖峰受体结合结构域上的特定位点结合。我们将疫苗聚焦于受体结合结构域，因为我们知道，如果我们将免疫反应聚焦于峰值蛋白的特定部分，我们将有机会产生交叉反应性中和抗体。

它是如何工作的？

我们在铁蛋白分子上用24个受体位点跨越了保守的尖峰蛋白受体结合结构域的多个副本。免疫细胞通过寻找病毒特定部分的多个副本来识别外来病原体。每个免疫细胞的表面都有多个受体，这些受体都在寻找病原体。当我们显示免疫系统的多个病毒部位副本时，它会刺激免疫细胞要好得多，而仅显示免疫系统仅拷贝。我们想将反应集中在受体结合域上。我们还想给免疫细胞多个副本以识别。

您如何处理设计传染病疫苗？

我们首先考虑病毒的多样性。然后，我们考虑与免疫系统相互作用以产生抗体的最佳方法。生成广泛反应性的中和抗体是整个HIV疫苗场的复发主题。如何生成这些抗体在研究组之间略有不同，但是我们每个人都试图靶向特定的中和抗体，这些抗体演变成我们想要的交叉反应性抗体类型。

对于SARS-COV-2，这是一个稍有不同的问题。我们需要保护性的抗体水平。我们想要一种不仅取决于一个部位的反应，因为该病毒是RNA病毒。它将突变，并且随着突变地点的变化。在某个时候，该病毒将从该疫苗中逸出。我们想要一个针对多个站点的响应。这样，如果一个站点改变了，我们仍然有第二个站点来提供保护。

艾滋病毒疫苗面临哪些挑战？

对HIV的抗体反应仅针对用于创建疫苗的病毒。它不会针对世界其他地方循环的病毒进行反应。在美国循环的病毒与泰国不同的病毒不同，这些病毒与非洲的病毒不同。研究人员必须应对这种不同的艾滋病毒。对单个HIV菌株产生免疫反应对HIV并不是很有帮助。

相比之下，当我们使用武汉菌株用SARS-COV-2免疫时，我们会得到与武汉菌株作用的抗体，但它们也与华盛顿菌株和一些新的分离株相对应。在那里产生反应要容易得多，因为该病毒的多样化与艾滋病毒的多种多样。一旦病毒开始改变，疫苗就变得更加困难。一年中，新的SARS-COV-2变体已经出现。艾滋病毒在人类中有80多年的发展，以及非人类灵长类动物的多年演变。

其次，免疫系统不会制造预防艾滋病毒所需的抗体类型。我们在与许多不同版本的艾滋病毒结合的感染个体中发现的保护性抗体需要多年的感染，并且仅发生在约50％的人中。我们需要使免疫系统产生通常不会产生的抗体反应，并在非常高的水平上产生该反应。我们研究了为什么免疫系统不想制造这些抗体，并量身定制HIV疫苗来解决此问题。

泛氧化病毒疫苗的下一步是什么？

我们想了解更深层次的抗体反应。为了更好地了解这种疫苗为什么会产生如此广泛的反应，我们需要分离单个抗体并比较这些抗体与感染过程中产生的抗体的相似性。如果我们知道这些抗体是什么，那么它们就会成为疫苗诱导的交叉反应性抗体类型的例子，我们希望所有冠状病毒疫苗能够引起。

其次，我们试图将其转移到临床试验中，以探索人类是否产生与猴子中看到的相同类型的交叉反应性抗体。

第三，我们想扩大疫苗。有一些与SARS-COV-2高度相似的蝙蝠冠状病毒，这些冠状病毒易于附着并进入人类细胞。这些病毒只需要与人类接触以开始新的冠状病毒爆发。与这些作用的疫苗很棒，但是那里有更多的冠状病毒。

参考：Saunders KO，Lee E，Parks R等。中和抗体疫苗的大流行和肺病毒前冠状病毒。自然。2021; 594（7864）：553-559。doi：10.1038/S41586-021-03594-0