捷克葡萄牙直播很高兴与劳拉·海特曼（Laura Heitman），，，，莱顿大学莱顿学术中心（LACDR）的药物发现与安全部分子药理学教授，旨在了解她的研究专注于药物 - 目标动力学的研究。比利时罗马尼亚比分直播Heitman讨论了为什么确定药物与其靶标的时间长度很重要，解释了如何评估药物的目标结合动力学，并触及动力学计算研究如何帮助推进该领域。

Laura Lansdowne（LL）：您能告诉我们您的工作专注于理解和改善吸毒者的相互作用吗？

劳拉·海特曼（LH）：总的来说，我小组的研究重点是“靶向膜蛋白的新型受体概念”以使药物更好地工作的最终目的。我已经选择了膜结合的蛋白，例如G蛋白偶联受体（GPCR），因为许多药物通过这些作用，它们在疾病中起关键作用。值得注意的是，我所研究的概念原则上是“疾病敏锐的”，可以应用于许多目标和疾病领域。

在我2009年1月的任期开始时，这样的概念之一，即“药物目标停留时间”或“药物 - 目标约束动力学”，没有得到太多关注（如果有的话）。从那时起，就其在患者的作用方面，药物绑定到其靶标的时间可能比亲和力更重要。正在发表更多论文，描述了优化药物具有约束力动力学的重要性。但是，很少有人仍然报道这个新颖的参数预期工具，即设计化合物以具有最佳动力学，而不是“绊倒”具有有趣动力学曲线的化合物。在过去的几年中，我的小组开发了几种强大且可访问的动力学测定和开始发布此类数据。

具体来说，我们首次能够证明药物在其靶标上具有的结合动力学可以通过药物化学方法来调节其亲和力。这可能具有巨大的临床价值，因为回顾性分析证明，由于目标停留时间很长，一些市场上的药物具有临床功效。例如，使用我们的内部设计和合成之一长期停留时间（RT）CCR2拮抗剂，我们已经表明，动脉粥样硬化小鼠模型中的高受体占用率是高疗效的关键。值得注意的是，这种高（或扩展）受体占用率所谓的无法克服的对抗，即不能被疾病状态因果关系的内源性受体激动剂的高局部浓度所破坏/抵消的拮抗剂。作为逻辑扩展到“长”目标停留时间，我的小组目前也在研究共价配体。由于这些分子无限地绑定到目标（受蛋白质生命周期的限制），因此拮抗剂将是无法克服的。

LL：药物的结合动力学与其靶靶标的如何表征？

LH：可以根据所使用的方法进行定量和定性地进行。我们倾向于使用放射性结合测定法来定性地评估药物的靶标动力学。可以直接通过无线电或荧光标记感兴趣的药物进行标记，也可以通过使用所谓的竞争关联测定法间接地标记该药物，在该测定中，使用一种参考标记的配体，然后与未标记的感兴趣的配体竞争。在这两种情况下，非线性回归模型的数据分析都将为您提供动力学率（k_离开和k_上）值。

关于定量分析，可以考虑使用可以观察到结合或一定功能效应的冲洗测定法。Moreover, in functional assays one can also assess an antagonist’s level of “insurmountability”, which is basically a phenomenon that occurs when an antagonist occupies the target for an extended amount of time, resulting in a dampening of the maximum agonist response in that functional system.

LL：您认为有一种实验技术最具影响力吗？

LH：“表面等离子体共振”技术的引入确实有助于在早期药物发现中产生动力学参数。比利时罗马尼亚比分直播尽管正在做出一些发展，但该技术仍然不易获得或容易适合膜结合的蛋白质。

LL：为什么目标配合物的关联和解离动力学如此重要？

LH：尽管在寻找高亲和力和选择性候选药物方面做出了努力（和成功），但临床试验中的流失率令人失望。新颖的概念，例如药物 - 靶标结合动力学对体内功效和安全性。这很可能是正确的，因为人体中的动态流和代谢通常会阻止药物分子达到否则在试管中很容易获得的平衡条件（即，平衡参数仍然是早期药物发现的标准标准）。比利时罗马尼亚比分直播此外，如上所述，在疾病状态下，目标部位通常会出现不同的疾病，即内源性激动剂的水平升高。化合物的动力学行为（与靶标和代谢酶的关联速度，与目标的解离等）实际上可能是指导原理，以获得所需的耐用效果体内。因此，重要的是要更好地理解所需的药物 - 靶标相互作用，并在分子水平上进行优化体外。因此，为在以后的阶段提供了更好的动力学候选药物的机会药物开发过程。

LL：计算模型的进步如何影响我们探索结合动力学的能力？

LH：这不是我的专业知识领域，但我想说的是，在动力学计算研究领域正在慢慢取得更多的进步。有两种计算技术可以帮助理解和优化药物 - 靶标结合动力学 - 分子动力学（MD）和机器学习（ML）。对于配体 - 蛋白质结构，都需要计算能力（MD）和动力学数据（ML）。根据蛋白质的类型（即结合膜或胞质）结构数据的类型受到限制，并且由于其低估，目前仍缺乏动力学数据。一旦限制了局限性，这些技术可用于可视化目标相互作用，解离甚至关联（MD）的分子模式，并有助于结合HIT -LEAD -LEAD优化（ML）的动力学预测。

劳拉·海特曼（Laura Heitman）正在与技术网络执行编辑Laura Elizabeth Lansdowne发言。捷克葡萄牙直播