当卫生监管机构召回降压药瓦尔萨坦（Valsartan）由于存在N-硝基二甲胺（NDMA）时，硝基胺杂质成为了重点的话题。

自“ Sartan Saga”以来，众所周知，几批被硝基胺污染的药物。这些药物中亚硝胺的比例不会带来重大风险。实际上，在食品和水中发现了少量亚硝胺，大多数人是裸露每天给他们少量数量。然而，召回常用药物会导致全球患者的干扰。

本文涵盖了亚硝胺的基础知识，与卫生当局相关的卫生问题和关键步骤，以防止此类产品召回。

什么是亚硝胺？

亚硝胺是一类诱变杂质 生产 通过二级或三级胺与硝化剂的反应。硝基胺杂质（例如NDMA和N-硝基二乙胺（NDEA））由于可能引起癌症而引起关注。

国际癌症研究机构将NDMA和NDEA称为人类的致癌（第2A组）。这个 类别 当人类的致癌性证据有限并在实验动物中有足够的致癌证据时使用。这意味着缺乏直接证据表明这些化合物会导致人类癌症，然而，它们在药物中的存在是不可接受的。

亚硝胺是如何创建的？

硝基胺的形成涉及复合物 硝化反应 这需要胺源和硝化剂。硝化是将NO组引入有机分子的过程。

硝基胺可以通过硝化原胺，次级或第三级胺的硝化形成。但是，次生胺最有可能形成亚硝基胺。三级胺不能直接与硝化剂反应 - 它们首先裂解成二胺，然后形成硝基胺。

一氧化氮，亚硝酸钠，二氧化二氧化物和亚硝酸是一些 频繁地 使用的硝化剂。但是，即使没有这些药物的存在，也可能发生硝化。例如，在特定条件下，某些化合物（例如硝酸钠）可以充当间接的硝化剂。暴露于还原剂或氧化条件也可能导致硝化。

硝化剂通常需要一个酸性环境。然而，在催化剂（如醛）存在下，硝化化可能发生在基本和中性环境中。

可以在药物制造过程的任何阶段引入硝化剂。因此，识别污染的来源是具有挑战性的，可能需要分析整个供应链。以下是一些 可能的 可能导致亚硝胺杂质引入的方案：

• 药物合成的副反应
• 不稳定药物化合物的崩溃
• 从制造中使用的再生溶剂受到的污染
• 不当清洁的反应堆可能会留下硝化剂的痕迹
• 药物包装。在某些条件下，在水泡包装中发现了低水平的NDMA。

资源的巨大可能性要求制造商实施强大的策略来评估和减轻潜在风险。

如何检测到亚硝胺杂质？

亚硝胺杂质在微克水平上发生。因此，敏感和特定的分析 技术 它们的检测需要。药品中检测到的杂质量可能会因执行测试，药物制造商和经过特定批次测试的谁而变化很大。

与热能分析或质谱法（MS）结合的气相色谱（GC）可用于 探测 热敏感的亚硝基胺杂质。据报道，GC与MS结合具有很高的选择性和灵敏度。

另一个选择是使用液相色谱（LC）以及热能分析，MS或紫外线（UV）的使用。LC可用于挥发性和非挥发性亚硝基胺。 高效液相色谱 （HPLC）和紫外线可以帮助分析低剂量药物。

检测到硝基胺杂质的药物产品

Sartans是发现硝基胺杂质的第一类药物。活性药物成分（API）的合成过程中的修改被确定为这种污染的根本原因。不久之后 瓦尔萨坦召回，艾布萨尔坦和洛萨坦 被发现包含NDMA和NDEA。

在常规药物中发现亚硝胺杂质的发现促使监管机构实施快速反应。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品局（EMA）出版了 临时极限 萨坦产品中的几种亚硝胺杂质，包括NDMA，NDEA和N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）。

自从建立临时限制以来，在Sartans以外的药品中发现了亚硝胺杂质。在几批中发现了杂质 吡格列酮 ，一种批准治疗糖尿病的药物， ranitidine ，流行的抗酸剂。 Nizatidine 是由于硝基胺的存在而被召回的另一种抗酸剂。

硝基胺也发现了一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍。截至2021年1月，周围 250种产品 在美国已召回含有二甲双胍。

洛沙坦遗传毒性亚硝胺的分析

自2018年最初发现N-硝基二甲基胺（NDMA）以来，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品局（EMA）继续密切监测药品中的硝基胺水平。这些回忆起强调了对敏感，选择性方法的持续需求，用于分析药品中多种硝基胺，容易被这些潜在的致癌化合物污染。下载此应用说明以发现一个系统，该系统显示出具有增强敏感性的硝基胺化合物的良好色谱分离。

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卫生当局采取的步骤预测并防止将来的产品召回

在规定的药物中发现亚硝胺引起了一些问题，患者安全至关重要。这些担忧迫使卫生当局采取措施预测并防止将来这种不可预见的产品召回。

监管机构已发布指南，指示药物制造商对所有药物进行风险评估，并评估制造过程，以检测任何创建的风险 n - 硝基胺杂质。

Giovanna Rizzetto ，欧洲制药行业与协会联合会高级经理（ EFPIA ），解释说， “关键是应用现有的规定 ICH M7 （控制诱变杂质）和 ICH Q9 （质量风险管理）和良好的制造实践（GMP）。这提供了一个框架来识别，评估和开发应用于硝基胺的控制。该框架需要化学和制造专家的科学原则，以及通过检查对监管机构对制造运营的监督。”

药物制造商负责彻底了解其制造过程，包括检测和防止存在不可接受的杂质水平的步骤。

“对硝基胺如何形成和清除的科学理解是一个新兴领域，因此，重要的是制造商的专家要采用最佳理解来评估和解决风险。在实践中，这意味着要回顾如何化学合成药物并检查用于生产活性药物和配方药物产品的材料，并确保开发控制剂以最大程度地减少适当地点的硝基胺的风险。EMA等监管机构定期发布和更新有关亚硝胺形成的潜在根本原因的指南，并且在同行评审的化学期刊上有许多重要的出版物，这些药物制造商已经推进了科学，这些杂志已推动了科学的介绍。” 说 rizzetto。

药物制造商可以采取哪些基本步骤来预防更高水平或消除N-硝基胺？

硝基胺杂质的检测对于药物制造商来说可能具有挑战性。药品供应链很复杂 - API，赋形剂和原材料可能来自世界各地的各个地方。另一个挑战是制造过程的复杂性。但是，制造商可以采取措施控制风险。 “所有产品和制造工艺都是不同的，因此制造商需要使用科学评估来审查在制造过程中可能形成亚硝胺的地方，请采取适当的步骤来调查和引入控制。这意味着检查用于制造药物的化学步骤，药物制剂和所使用的材料。” Rizzetto说。

一旦制造商知道亚硝胺可以作为杂质形成的位置，他们就可以开发控制或对过程进行更改，以防止其形成，或者替代地采取措施确保将其删除。

Rizzetto继续说：“ 有时，必须在制造中使用亚硝胺形成化学物质，但是即使如此，如果了解它们，可以控制风险，并且可以采取步骤通过更改合成来控制硝基胺。A good example is from the case of valsartan, where it was shown that nitrosamine-forming chemistry is a much more significant risk where it is employed late in a drug’s manufacturing process (e.g., in the last of a series of chemical reactions) and that nitrosamines formed in earlier steps can be purged.”

保护公共卫生始终是优先事项

该药物召回引起重大 关心 在患者社区中，这也影响了治疗依从性。但是，卫生当局敦促患者在不咨询治疗医师的情况下不要停止其药物治疗方案，因为停用可能会造成对健康的损害，而不是接触不可接受的硝基胺杂质。

rizzetto 说 ，，，，“应确保患者采取了重要的步骤，以充分理解和研究药物中的亚硝胺风险，并且受管制的框架（以患者安全为重点）正在努力确保药物可能具有最高的质量。也就是说，如果亚硝胺以足够低的水平存在并且实际上存在于许多食品中，则它们的风险很低。因此，重要的是，患者了解所见水平的相关性并将风险置于背景下。”

得到教训

召回生命处方药提出了几个关键问题，并至关重要的是维持安全的药物供应以保护患者的健康。

在2021年， Ilijana Sedlo ，，，， 的 Rijeka大学及其同事出版了 评论论文 关于医学产品中的亚硝胺杂质。 该论文概述了药物产品中亚硝胺杂质的原因和来源，在克罗地亚的监管反应和药物召回的影响。

Seldo解释说：“在发现萨坦的N-亚硝基胺后，大多数活性物质制造商在其活性物质中检测到N-硝基胺污染物的人能够更好地研究该原因。”这些产品回忆起强调需要提高制造过程的质量以及对子孙后代的药物安全性。

Sedlo总结说：“药物生产和监测不断提高到更高的水平，没有错误的余地 - 至少从长远来看。”