膜肾病简介

原发性膜肾病（MN）是一种肾脏特异性自身免疫性疾病，是肾病综合征的主要原因。成年MN的自身免疫性首先是在鉴定出位于肾小球足细胞内的磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体后发现的。¹自从发现抗Pla2R抗体以来，在MN中已经鉴定出了几种额外的抗卵母细胞抗体。^2-4有关MN和其他与MN相关抗体的更全面讨论，点击这里。

肾小球疾病管理的最新指南强调了抗PLA2R抗体检测对于MN诊断，监测和移植评估的重要性。 ⁵ 对这些准则的要点的审查将在此处讨论。

抗Pla2R在MN诊断中的作用

PLA2R的抗体发生在70％至80％的MN患者中，并且已被证明具有较高的诊断价值。 ⁶ 对于肾病综合征（NS）的患者，确认MN诊断对于指导治疗决策至关重要。肾脏活检长期以来一直用于诊断肾小球疾病，但具有侵入性，昂贵和风险的缺点。 ⁷ 肾脏活检的风险包括瘀伤和疼痛，持续的出血，附近器官和感染的穿刺。另外，某些患者可能无法进行肾脏活检。另一方面，抗Pla2R抗体的血清学测试提供了一种用于测定PLA2R相关MN的非侵入性方法。反对-PLA2R对MN高度特异（〜100％），因为在其他肾脏或全身性疾病或健康个体的患者中尚未检测到它们。 ⁸

由于MN中抗PLA2R抗体的发生率很高，并且特异性接近100％，因此已提出PLA2R抗体的检测足以确认NS患者的MN诊断，而无需进行活检。 ⁹ 因此，在最近的2021 KDIGO指南中，实践点指出：“肾脏活检不需要确认肾脏综合征和阳性抗Pla2R抗体测试的膜肾病（MN）的诊断。” ⁵ 该指南基于多项研究的发现。一项对9项研究的荟萃分析发现，阳性抗Pla2r抗体测试对MN的诊断为0.78，特异性为0.99。 ⁸ 特异性的95％置信区间为0.96至1.0，与肾脏活检的诊断性能相当。另一项研究加强了以下结论：在抗PLA2R抗体阳性患者中，肾小球滤过率正常（EGFR），肾脏活检不会改变原发性MN的诊断。 ¹⁰

在某些情况下，可能仍然需要肾脏活检。一些患者可能表现出非常低的抗Pla2R抗体滴度，因此可以通过血清学手段测试抗Pla2R阴性。低或不存在的滴度可能在疾病的早期阶段发生，直到晚期才能在血清学上检测到。 ⁵ 在这种情况下，可以通过对PLA2R抗原的活检进行肾脏活检。图1显示了用于确定何时考虑抗Pla2R抗体阳性的患者中肾脏活检的测试算法。在可疑的MN病例中，应使用Indirect Immunect Immunofluorescents测试（IIFT）在血清中测试PLA2R抗体（IIFT）或Elisa。如果存在抗Pla2R抗体，并且患者具有正常的肾脏功能并且没有接受免疫抑制疗法，则可以在没有活检的情况下确认与PLA2R相关的MN的阳性诊断。 ⁵ 在肾功能降低，接受免疫抑制疗法，其他血清学异常或EGFR的恶化以及抗Pla2R抗体阴性的患者中，肾脏活检仍应考虑肾脏活检降低，接受免疫抑制治疗。

图1。可疑初级MN的诊断指南。从KDIGO 2021肾小球疾病管理临床实践指南。肾脏int。2021; 100（4S）：S1-S276。doi：10.1016/j.kint.2021.05.021

MN监测的抗PLA2R测试

PLA2R的高滴度与自发缓解的可能性较低，而对低剂量利妥昔单抗无反应的可能性较高。5,11对于患有PLA2R相关MN的人，应以三个月至六个月的间隔测量PLA2RAB水平。应在较短的范围内监测高水平（> 150 ru/ml）的患者。三到六个月后，plar2AB的持久性是持续性疾病活动的迹象，其中PLA2RAB的消失与缓解一致。⁵

使用PLA2R抗体评估MN疾病严重程度和指导治疗决策

在MN患者中，重要的是在开始免疫抑制治疗之前评估肾脏功能逐渐丧失的风险，以确定是否需要考虑治疗是否需要考虑治疗的不良副作用。几个临床标准用于评估肾功能逐渐丧失的风险，包括EGFR，蛋白尿，血清白蛋白，尿液α₁- 微球蛋白，尿IgG，尿液β₂- 微球蛋白和PLA2R抗体。 ⁵ PLA2R抗体的水平> 50 RU/mL与肾功能逐渐丧失的“高”风险一致。 ⁵ 此外，随访期间的水平变化可能会增加风险估计。抗Pla2R抗体的消失在临床缓解之前，因此可以表明可以避免其他治疗。 ⁵

风险估计指导治疗方案。对于MN和至少一个疾病进展的患者，KDIGO 2021指南建议利妥昔单抗或环磷酰胺和替代月糖皮质激素六个月，或基于CNI的糖皮质激素，或基于CNI的治疗≥六个月，并根据治疗的选择，取决于治疗的选择。。 ⁵

用于MN治疗监测的抗体检测

响应治疗的抗PLA2R血清水平降低可作为以后缓解的指标。因此，对抗Pla2R抗体的监测可以使患者个性化治疗。2021年KDIGO指南指出：“在开始治疗后6个月对抗PipleA2R抗体水平的纵向监测可能有助于评估MN患者的治疗反应，并且可以用于指导治疗的调整。”值得注意的是，一些中心将在三个月的时间点测量抗Pla2r抗体并适应治疗。在大多数患者中，治疗开始后三个月内反应发生。 ⁵

根据2021 KDIGO指南，在与PLA2R相关的MN的患者中，可以通过“在1系免疫抑制治疗（足够剂量和持续时间）之后，抗PLA2R抗体在高或不变的水平上的抗Pla2r抗体的持久性来定义。”在抗Pla2r阴性的患者中，定义抗性更加困难。在此类血浆患者中，如果患者表现出持续的NS，则可以考虑抗药性。 ⁵

评估Mn肾移植受者

对于许多MN患者，需要肾脏移植。然而，抗Pla2R抗体的存在为肾移植受者带来了一个独特的问题。在等待肾脏移植的患者中，较高水平的抗Pla2R可以预测移植后更可能复发该疾病的患者。研究表明，估计存在高水平的抗Pla2R抗体（> 45 RU/mL）的存在会导致50％的病例复发。尽管尚未建立确切的截止。由于抗体水平与疾病复发之间的高度相关性，因此对抗Pla2R抗体进行测试前移植至关重要。相反，移植时缺乏PLA2R抗体预测复发风险低。 ⁵

抗Pla2R抗体检测也可用于移植后评估。根据KDIGO指南，在与PLA2R相关MN的患者中，“建议在移植后的前6-12个月内定期测量肾脏移植后抗Pla2r抗体的定期测量。”测试的频率可能在1到三个月内不等，具体取决于预科前抗体状态。如果抗Pla2r的滴度持续或增加，可以预测复发的风险。《 KDIGO指南》建议，复发性MN的患者应接受最大保守，抗蛋白尿疗法的治疗，并建议用利妥昔单抗治疗蛋白尿> 1 g/d。 ⁵

虽然尚无足够的证据确定地说，但认为移植前和移植后评估的算法也被认为也适用于THSD7A抗体。

结论

2009年发现抗Pla2R抗体及其与成年MN的关联对MN患者的诊断和治疗方式产生了巨大影响。在过去的十年中，新的研究证明了测量抗Pla2R抗体的实用性，并有助于在2021 KDIGO指南中包含抗PLA2R抗体，以诊断，预后和治疗MN。

KDIGO指南包括有关MN管理未来的几项研究建议。这些研究包括确定阳性血清学在疾病发育之前使用临床症状的发展，评估抗PLA2R抗体水平在预测MN患者预后的准确性，评估抗PLA2R抗体水平上变化的预测价值MN和其他患者的三到六个月。其他问题包括“治疗是否应针对完全免疫学缓解，还是大大降低了抗Pla2R抗体水平？”

还需要进行其他研究来评估针对新发现的次要抗原（例如THSD7A，NELL-1，Semaphorin 3B和Exostosin 1/2）的抗体的作用，因为20％的患者对PLA2R和THSD7A是双重阴性的。

参考

1. Beck LH，Bonegio RGB，Lambeau G等。M型磷脂酶A2受体作为特发性膜肾病中的靶抗原。N Engl J Med。2009; 361（1）：11-21 doi：10.1056/nejmoa0810457。

2. Tomas NM，Beck LH，Meyer-Schwesinger C等。特发性膜性肾病中含有1型结构域的7A。N Engl J Med。2014; 371（24）：2277-2287 doi：10.1056/nejmoa1409354。

3. Sethi S，Debiec H，Madden B等。神经表皮生长因子样1蛋白（NELL-1）相关的膜肾病。肾脏int。2020; 97（1）：163-174 doi：10.1016/j.kint.2019.09.014。

4. Sethi S，Madden BJ，Debiec H等。外骨1/exostosin 2相关的膜肾病。J Am Soc Nephrol。2019; 30（6）：1123-1136 doi：10.1681/ASN.2018080852。

5. Kdigo 2021肾小球疾病治疗的临床实践指南。肾脏int。2021; 100（4S）：S1-S276。doi：10.1016/j.kint.2021.05.021

6. Couser WG。原发性膜肾病。Clin J Am Soc Nephrol。2017; 12（6）：983-997。doi：10.2215/cjn.11761116。

7. Visconti L，Cernaro V，Ricciardi CA等。肾脏活检：仍然是肾脏科医生的地标。世界J肾词。2016; 5（4）：321-327。doi：10.5527/wjn.v5.i4.321

8. Du Y，Li J，He F等。PLA2R-AB在特发性膜肾病的诊断中的诊断准确性：一项荟萃分析。PLOS ONE。2014; 9（8）：E104936-E104936。doi：10.1371/journal.pone.0104936

9. Bobart Sa，De Vriese AS，Pawar AS等。使用磷脂酶A2受体抗体对原发性膜性肾病的无创诊断。肾脏int。2019; 95（2）：429-438。doi：10.1016/j.kint.2018.10.021

10. Wiech T，Stahl Rak，Hoxha E.肾脏活检在PLA中的诊断作用（2）R1-抗体阳性肾病综合征患者。mod pathol。2019; 32（9）：1320-1328。doi：10.1038/S41379-019-0267-Z

11. Radice A，Trezzi B，Maggiore U等。自身抗体对M型磷脂酶A2受体（PLA2R）的临床有用性，以监测特发性膜性肾病（IMN）中的疾病活性。Autoimmun Rev.2016; 15（2）：146-154。doi：10.1016/j.autrev.2015.10.004