的肿瘤微环境(开心的)是一个病态的缩影。组织由癌症细胞,以及一系列其他细胞,如各种免疫细胞,血管细胞和细胞外基质(ECM)。这些元素结合在一起,通过网络相声,共谋来维持控制肿瘤的生长。肿瘤浸润免疫细胞失败在他们的免疫监视功能,而是采用pro-tumorigenesis表型,纵容了肿瘤转移和入侵,血管生成和ECM重塑。同时,控制肿瘤增长的地方高代谢的需求,重组代谢途径,以确保这些要求得到满足。

尽管时间在本地发展,顾名思义,它具有重要和深远的影响。让肿瘤逃避免疫监视的机制,导致转移。因此,特定的免疫细胞浸润与临床生存在一些癌症,如乳房,肺,神经胶质瘤和黑素瘤。同样,代谢重编程,例如通过表观遗传机制,还与临床同事生存,例如脑瘤子集,漫射内在脑桥的神经胶质瘤(DIPGs)突变体组蛋白3(H3)。由于他们链接到病人生存,这表明,针对时间过程具有重要的治疗意义。因此,理解时间生物学将中央发展新型癌症治疗或佐剂,如免疫疗法和metabolism-targeting代理。,重点将躺在免疫渗透,特别是巨噬细胞,以及epigenetically-regulated代谢重新布线。

免疫系统:没有功能

免疫系统 参与肿瘤发生是复杂、动态和作为一把双刃剑,反和pro-tumorigenic角色上下文相关的方式。最初的免疫细胞涌入到时间可以挂载抗肿瘤反应;然而,最终,证据表明时间重组浸润免疫细胞免疫抑制,pro-tumor表型,如特定子集的肿瘤相关巨噬细胞( tam )或myeloid-derived抑制细胞( MDSCs )。此外,免疫细胞可以包括时间细胞的一个重要部分。例如,tam可以构成 50%的肿瘤 在极端的情况下。因此,肿瘤浸润免疫细胞可以产生实质性的影响时间,肿瘤的特点,,最终, 预后和对治疗的反应 。

“ cancer-TAM 相声是一种非常复杂的场景中,我们正在积极调查,”教授解释道 Galluzzi洛伦佐 威尔康奈尔医学院,纽约,尤其感兴趣的是开发利用肿瘤浸润免疫细胞疗法。”部分的复杂性源于从tam的高度异构特性,不仅在癌症患者,但也和内肿瘤病变之间的空间。还有一个时间元素,早些时候immune-surveilling函数,其次是后来immune-evading过程。tam可以参与两阶段由于其高度塑料的特性。所谓的“ M1-like “tam促炎症和吞噬,招募过早碰头,和通常认为是抗癌。然而,长期炎性信号M1-like tam导致慢性炎症。在这一点上,巨噬细胞或者“极化”或转移到他们 M2-like 表现型。M2-like tam抗炎和non-phagocytic通常被认为是有害的通过促进肿瘤生长和新生血管形成,具有较强的免疫抑制效果,”Galluzzi说。

在重组过程中,cancer-TAM相声通信通过一个双向高速公路。“驾驶肿瘤恶化高速公路的一边是肿瘤,释放 乳酸 和改变 免疫细胞结构 ,肿瘤免疫招聘的成分和密度,导致M2-like巨噬细胞极化。在其他高速公路方向,M2-like tam分泌 生长因子 , 血管生成 Galluzzi说:“刺激分子,ECM-remodeling蛋白酶,免疫时间的细节。

“此外,所有这些反馈循环围绕代谢途径的重新布线,也通过双重效应。一个重要的immunometabolic中心是乳酸代谢,这是双向的,作用于肿瘤细胞和tam支持肿瘤进展和免疫抑制,分别。乳酸进一步与缺氧有关,这是一种常见的时间特性和有助于TAM-independent免疫抑制,“Galluzzi解释道。

在串联,M2-like tam从葡萄糖利用率转向谷氨酰胺和脂肪酸代谢,肿瘤释放葡萄糖为糖酵解,互惠的关系。

虽然这广泛的重组M2-like肿瘤促进巨噬细胞表型和新陈代谢使它们,也可以利用一个潜在的目标 癌症治疗 。治疗方法之一是改变从抗炎对炎性M1-like M2-like TAM极化。另外一个策略是完全耗尽tam。不幸的是,在这两种情况下一个重大挑战是TAM异质性的高水平,甚至比双更复杂 M1-like与M2-like 场景。

然而,尽管重大进展,需要额外的工作来成功地利用tam为这个目的。根据gallizzi,这种困难是由于需要目标精确TAM人口与特定的功能,以及需要考虑的 免疫细胞结构 。

“即使是传统化学疗法利用免疫系统对抗肿瘤通过促进刺激分子从垂死的癌症细胞的释放,可以启动免疫反应的激活。因此,最有可能的是, 组合的方法 需要,但伟大的进步在地平线上,我们预计将改善癌症患者的预后,”Galluzzi说。

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在过去的十年中,瀑样上的研究论文数量稳步增加。这一趋势可以归因于瀑样的属性,如他们的相似性主要组织,基因组稳定性和他们从并行细胞类型由原来的组织。下载该电子书学习更多关于使用瀑样的好处药物研发和临床应用。比利时罗马尼亚比分直播还探讨了用细胞外基质瀑样的文化和策略将3 d模型移动到高通量的环境。

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Metabolic-epigenetic重组:交叉线

癌细胞进行无限制的增殖导致肿瘤的生长。维持这个肿瘤 重组代谢途径 以确保足够的底物利用率或基质的变化倾向于持续的能源生产。例子包括 glutaminolysis 、转向利用谷氨酰胺或证据确凿的 Warburg效应 糖酵解和乳酸生产的转变。通过多种方面的癌症生物学代谢发生改变,如 immunometabolism 如上所述,或通过 致癌基因 和/或epigenetic-metabolic轴。

教授 斯Venneti 病理学系,密歇根大学感兴趣的核心机制围绕metabolic-epigenetic轴儿童脑癌。“我们正在调查一些真正毁灭性的儿童肿瘤,”解释Venneti他的研究。“分散儿童内在脑桥的神经胶质瘤(DIPGs)和瘤脑癌有可怕的存活率。事实上,近年来,脑部肿瘤 超过了白血病 随着儿童死亡率的主要原因。所以,治疗方法是迫切需要的。我的注意力是交叉的 表观遗传学 新陈代谢的时间,特别是某些突变或超表达的表观遗传和代谢酶破坏正常细胞代谢电路导致恶性肿瘤。有了这些知识,我们希望开发出治疗和治愈这些致命的肿瘤。”

Venneti证明epigenome-metabolome反馈回路共享跨几个儿童肿瘤类型,包括突变 H3-K27M DIPGs(组蛋白H3, 3)和突变 IDH1 -R132H神经胶质瘤(IDH1,异柠檬酸脱氢酶1)。“细节各有不同,但我们发现这些肿瘤劫持epigenetic-metabolic关键路径的时间相同。 H3-K27M 突变DIPGs癌细胞移植糖酵解代谢改变,glutaminolysis和三羧酸(TCA)循环代谢。我们也看到这种现象发生在活的有机体内高级神经胶质瘤患者使用 核磁共振光谱学 (夫人),一个代谢物鉴定和量化方法。夫人寄存器更高的柠檬酸和谷氨酰胺含量变异患者的大脑H3-K27M与野生型H3。很明显,肿瘤突变H3-K27M重组这些癌细胞的代谢轮廓,“Venneti解释道。

改变代谢状态也会导致较高的生产代谢物alpha-ketoglutarate柠檬酸(α-KG)从柠檬酸cycle-derived通过IDH酶活性。“α-KG衬底KDM6A / B(组蛋白赖氨酸demethylase 6 a / B),由组蛋白脱甲基酶参与表观遗传调控,“继续Venneti。”的涌入α-KG维护全球H3K27me3表观遗传标记(即下降。hypomethylation)。这种重组表观基因组,进而改变基因表达调节人体新陈代谢的位点。所以,我们看到一个反馈循环的时间,一个突变表观遗传机制的一个组成部分,H3,改变新陈代谢,影响表观基因组,使电路全圆。”

他的研究还表明,突变体 IDH1 -R132H神经胶质瘤利用同一epigenome-metabolome反馈回路,除了在一个相反的方向。“H3-K27M DIPG突变带来比野生型H3贫穷的生存。另一方面,突变体 IDH1 -R132H神经胶质瘤突变为病人带来更好的生存与野生型IDH1相比。在突变体IDH1-R132H神经胶质瘤,α-KG进一步转化为D-2-hydroxyglutarate (D-2HG),抑制主要决策者,增加H3K27me3(即。、甲基化)和减缓肿瘤的扩散。因此,metabolic-epigenetic相声有深远的影响时间肿瘤增殖率。”

这些观察了Venneti利用时间去开发药物的代谢状态改变的候选人。

“变异的瘾 H3-K27M DIPG肿瘤谷氨酰胺和葡萄糖,α-KG,可以利用谷氨酰胺代谢抑制剂或IDH。这些抑制剂增殖和肿瘤生长缓慢在体外在文化和在活的有机体内在小鼠突变H3-K27M异种移植。他们目前在临床前阶段的调查,但是他们这些目前无法治疗的肿瘤患者带来希望,“Venneti得出结论,希望未来会产生更好的治疗儿童肿瘤。