为什么生物标志物的生物年龄会误导呢

你多大了真的吗?

生日可以会见了复杂的感情。对一些人来说,这是一个庆祝又一年地球上——一个反思的机会成就或记忆。对另一些人来说,一年以上的想法可以引发恐惧或痛苦;我们只在这里很短的时间内,另一个生日迫使我们面对这一现实。这两类的你落入可能取决于你的视角“年龄”意味着什么。

几个世纪以来,实足年龄——的时间你出生之日起失效——被用来定义一个人多大年纪。事实是,我们的细胞,所发生的复杂的分子过程,完全没注意到时间的流逝以这种方式。

E山“生物时代”,围绕着我们的细胞恶化速度,他们造成的破坏程度的老化。虽然实足年龄增加每个人的速度完全相同的生物老化速率不同于一个人,并且可以影响健康和生活方式因素。

计算生物学年龄依赖于全面了解衰老过程在分子水平上,找到有效的方法来测量它。尽管几十年来衰老研究的重大进展,这样全面的理解还有待实现。然而,一些里程碑已经达到了我们的追求,即表观遗传学的升值有助于增加我们的表型,包括细胞的健康。

因此,表观遗传变化是最常见的生物标志物采用计算的生理年龄。2018年,加州大学洛杉矶分校的教授,史蒂夫·霍博士,创造了第一个“时钟”的生物老化,调用DNAm PhenoAge。表观遗传学,之外的最常被引用生物标志物在文献中端粒长度,大量的dna损伤和线粒体功能障碍。

一个动态的转变我们如何看待衰老

原则上,理解生物衰老的分子基础可以帮助我们来操纵它,通过有意识地改变生活方式或通过药理手段,延长人类的寿命,防止疾病与衰老有关。这是最终的目标“长寿研究”。最近,老化是被公认的疾病本身活着的,而不是一个症状,一种范式转移,使得这一领域的研究更加有趣。

“这一转变基于25年的衰老的基本基础生物学的研究,”说尼古拉斯博士Stroustrupg鸡瘟领袖基因组中心的监管(点)在巴塞罗那。“在晚期和19世纪早期,基本的科学家像教授辛西娅·凯尼恩和汤姆•约翰逊显示单个基因的突变足以延长实验动物的寿命,建议针对少量的组件在一个个人可以产生巨大的长寿的好处。”

Stroustrup说,在很长一段时间,这项工作并不重视临床社会:“我认为在某种程度上,仍然是正确的。最近有几个高度活跃的布道者,起到一定作用,但本质上发生了什么事在基础科学稳步,持续努力建立一个越来越难以忽视的证据。”

发现和验证衰老的生物标志物

生理年龄的有效和准确的措施——如生物标记缺乏。Stroustrup说,这里的核心问题,是衰老的“随机”性质:“同卵双胞胎不同一样的寿命为两个完全陌生的人。有遗传可能性很低,所以我们不能简单的基因组序列人民给他们有用的信息对他们的衰老。这是一个悬而未决的问题是如何在生命早期的时间一个人的年龄相关的结果(疾病、流动损失和死亡)决心。”

生物标志物的发现和验证需要研究人类一生——后勤挑战。因此,在这个领域的研究在很大程度上依赖于实验室模型,如线虫秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫),生活大概有两周的时间。

“我们一起工作秀丽隐杆线虫因为他们是由大多数我们相同的部分——进化保守基因,细胞和组织类型。秀丽隐杆线虫也类似于他们的年龄;他们老了,皱纹和建立脂质沉积在丑陋的方面,”描述了一种。

线虫是活跃的和好奇的生物,探索环境从小。然而,随着时间的推移,他们减缓并最终停止爬行。“他们逐渐失去肌肉张力和功能,从而导致他们花很大一部分人生不动,就像人类一样。在蠕虫,我们称之为从年轻的充满活力的运动过渡到老年“停止剧烈运动”,简称VMC。”

在实验室研究中,VMC通常是用作生物标记的衰老和的一个指标秀丽隐杆线虫的健康。“一些人出生和VMC之间的时间称为“健寿”与“寿命”、“Stroustrup解释道。有趣的是,干预旨在扩大寿命VMC不成比例的影响。“如果你变异基因授予长寿,它不一定给你数量比例的青春活力,”Stroustrup说。“这是关于人类临床工作,因为青春的活力是“大“人们想要交付产品。“有效地使用VMC作为可衡量的结果,当测试抗衰老干预对人类不可能产生有效的研究,可以翻译。

秀丽隐杆线虫, 一个普通的实验室模型用于衰老研究。

Stroustrup和他的同事们想知道为什么发生这种情况,它可能意味着人类的衰老过程。最新研究,发表在PLoS计算生物学,他们现在“寿命机器”,一个自动化工具的寿命分析,成千上万的线虫和每小时一次成像,并捕捉他们的生活和死亡。

秀丽隐杆线虫有两个部分独立衰老过程

“机器寿命,在原来的化身,旨在衡量的时间只有一个衰老的结果——死亡,“Stroustrup解释道。“这么做了很好的工作,但衰老显然是多方面的。生活品质除了持续多长时间。当我建立自己的组织,我们意识到,机器寿命可能开发的测量时间非常忙和死在每个单独的线虫,给我们结果研究数量的两倍。”

研究小组质疑这两种结果共享的原因,即。,他们的产品相同的底层衰老过程?他们利用基因工具,使微调线虫的寿命从几天到两周的时间来测试。

科学家们发现两部分独立的衰老过程秀丽隐杆线虫负责确定VMC——一个,第二个,确定死亡时间。“统计VMC时机和寿命之间的关系和他们不一致是由一个过程,我们认为必须有至少两个老化进程,“Stroustrup说。

不管什么lifespan-altering插入突变在线虫,统计相关性仍然不变,酒吧一个例外:饥饿。在线虫挨饿,VMC和寿命之间的关系改变了定量。

“大多数干预离开了相关结构完整,甚至干预,让个人生活短或长50%,平均10倍”——一种。

有哪些潜在的机制,控制维护这种关系?“打开课本,你会发现数以百计的机制,从氧化应激,DNA损伤蛋白质体内平衡,“Stroustrup说。

自己的假设是,调解机制分层流程结构都已经发现了:“我们知道一些关于机械的原因的分子,细胞和器官随着年龄的失败。我们的工作描述的有机动态这样失败的后果。我认为这将是富有成效的,现在专门去尝试我们描述的动态映射到特定的机制,或许别人已经发现的,”他解释说。

这个数据是什么意思衰老研究和相关商业产品吗?

在过去的十年里已经有一个多产的“繁荣”在衰老和抗衰老的研究,除了学术工作延伸到生物技术和大型制药公司。一些公司已经营销“表观遗传健康测试”,提供计算整个基因组甲基化水平。作为一个放纵的实验,我几年前进行了这样的试验;结果是有点令人失望,估计我的生理年龄26岁当我实际上是23。随着生活条件和预期寿命继续提高在世界上的大部分地区,兴趣和投资抗衰老疗法无疑会增加——市场预期价值£201.35亿到2030年。

捷克葡萄牙直播问Stroustrup的研究发现可能意味着商业产品在抗衰老领域的实用程序。“是不可替代的功能验证。功能验证,给某人一个治疗,然后等待几年或几十年治疗措施,对老化的影响——是缓慢而昂贵的,”他说。“最明确的实验肯定会需要更长的时间比目前科学家们的剩余寿命。有一个巨大的和可以理解的压力,开发快速代理人们关心的长期结果,作为研究工具和商业产品。我认为我们的研究是一个警告,许多简单的假设,一个可以快速开发这样的代理可能是错的。”

研究小组观察VMC和寿命,发现你不能假设,因为早期生活测量与寿命,它可以用作生物标记。“每个人都知道我们需要测试这些假设在我们相信商业老化测试,但我认为现在有很多希望,未经检验的假设最终将被证明是正确的,”Stroustrup补充道。

他继续说道,“如果是这样,那么我们使用那些的一切假设的同时也将被证明是正确的。但如果的假设是错误的,那么商业生产会犯错在复杂和不可预知的方式。我们才确定功能的验证测试——这当然需要年复一年。”

在他们的具有里程碑意义的论文与世界分享DNAm PhenoAge, Horvath)和他的同事们自己承认,措施的生物年龄应该像DNAm PhenoAge被用来评估衰老干预措施的有效性,更需要探索的动力时钟后治疗。

Stroustrup和同事的下一步将是提高了解多个老化进程可以在单个个体共存,以及这些过程可以由系统因素耦合在一起的。这并不容易,因为衰老过程不是物理对象可以直接测量。

“一个令人兴奋的项目在实验室现在包括试图扩展我们的原则适用于VMC和寿命研究基因调控。这些天,测序技术的进展,它的实际测量十甚至一万五千mrna在一个单一的个体,在庞大的人口,并研究每个基因如何随着年龄的变化,“Stroustrup说。“我们可以从一项研究的两种结果衰老一万小mini-outcomes衰老- mRNA丰度的变化,问这些结果是相关的,”他总结道。

参考:Stroustrup et al .分层流程模型链接行为老化和寿命秀丽隐杆线虫。2022年。公共科学图书馆第一版杂志。doi:10.1371 / journal.pcbi.1010415。

尼古拉斯博士Stroustrup莫莉坎贝尔说,高级科学作家捷克葡萄牙直播技术网络。