干细胞如何塑造药物发现比利时罗马尼亚比分直播
干细胞如何塑造药物发现比利时罗马尼亚比分直播
干细胞生物学是一个快速发展的研究领域，它促成了各种各样的科学学科，从发育生物学到再生医学。近年来，干细胞生物学最有希望的应用之一是在药物发现中。比利时罗马尼亚比分直播干细胞越来越多地以新的和创新的方式用于改善药物发现过程 - 跨越学术界，生物技术初创企业和大型制药公司。比利时罗马尼亚比分直播
在此列表中，我们将考虑在药物发现过程中如何使用干细胞 - 从疾病建模，靶向识别到复合筛查和毒性测试。比利时罗马尼亚比分直播我们还将讨论关键干细胞技术以及它们如何塑造制药行业。
疾病建模
比利时罗马尼亚比分直播药物发现依赖于具有准确的人类疾病模型。从历史上看，疾病模型一直限于动物模型，简单的单细胞生物（例如酵母菌）和永生化的人类癌细胞系。尽管为我们对各种疾病的理解做出了重要贡献，但动物模型并不能完全近似人类的生理学，并且无法充分缩放研究以进行大规模的全面表型测定。另一方面，永生的细胞系能够扩大规模，但由于巨大的核型异常，有时是不可靠的人类疾病模型。HeLa细胞例如，据报道，最多包含80个染色体。1此外，某些细胞类型（例如终末分化的神经元亚型）很难从永生的细胞系中获得。
Shinya Yamanaka在2006年的开创性工作通过表明遗传重编程可以将终极分化的成年细胞重新恢复到像状态这样的胚胎状态，从而帮助解决了这些问题。这些由此产生的干细胞称为诱导多能干细胞（IPSC）具有许多胚胎干细胞（ESC）的特征，包括多能性。4
2-D体外疾病模型只能在概括人体疾病的情况下走得太远，因为人体中的细胞不存在。此外，在2D组织培养环境中，IPSC成熟为功能成熟的成年细胞类型通常是具有挑战性的。
复合筛选
翻译复杂的干细胞得出体外大规模的模型可再现表型测定在基于干细胞的药物发现中，允许筛选数千种化合物是至关重要的一步。比利时罗马尼亚比分直播
目标识别
目标识别是识别具有治疗剂调节潜力的分子靶标的过程。使用干细胞识别新型药物靶标可以通过几种不同的途径来实现。基于干细胞的疾病模型为许多学术团体提供了一种更快，更便宜，通常更准确的研究新型疾病机制的方法，从而更了解疾病的分子基础。
在此基础上，已经建立了许多大规模的学术合作，以从IPSC中积累大量的生物医学数据。一个关键的例子是人类诱导的多能干细胞倡议在基因组，转录组，蛋白质组学和表型数据的位置是从数千种健康和疾病相关的IPSC线中整理的。该开源平台旨在为研究人员提供一个全球资源，该资源可用于识别新型疾病特定的分子靶标。27
最后，如前所述，干细胞衍生的表型筛选提供了一种整体和经验的方法，用于鉴定恢复疾病相关的表型的新型化合物。使用下游反卷积策略，可以鉴定这些疾病的新分子靶标。当试图确定未完全了解机理格局的疾病的新目标时，这种方法特别有用。
毒性筛查
虽然基于干细胞的模型在早期疾病特有表型筛查中非常有用，但干细胞也可能是识别已经发育中已经已经开发的药物的脱靶不良影响的一种非常有用的工具。在早期确定这种影响药物开发管道比以后在动物研究中识别这些影响的成本效益要高得多，或者在某些情况下在临床研究中。
实际上，通过鉴定已经可用的药物的不良副作用，现在已经有几个干细胞衍生的毒性筛选可起作用。这些包括心脏毒性筛查，28和肝毒性筛查。29希望在药物开发过程中早期筛查毒性，将使重新设计化合物更容易降低其毒性。
概括
干细胞在药物发现过程中迅速成为宝贵的工具。比利时罗马尼亚比分直播干细胞具有出色的能力，可以产生无限的疾病相关细胞类型来源，从中鉴定出新的分子靶标，进行大规模的表型筛选并鉴定出脱靶毒性。
参考：
1。Landry JJM，PYL PT，Rausch T等。HeLa细胞系的基因组和转录组景观。G3：基因，基因组，遗传学。2013; 3（8）：1213-1224。doi：10.1534/g3.113.005777
2。Evans MJ，Kaufman MH。从小鼠胚胎中的多能细胞培养中建立。自然。1981; 292（5819）：154-156。doi：10.1038/292154A0
3。Thomson JA，Iskovitz-Eldor J，Shapiro SS等。源自人胚泡的胚胎干细胞系。科学。1998; 282（5391）：1145-1147。doi：10.1126/Science.282.5391.1145
4。Takahashi K，Yamanaka S.通过定义的因素从小鼠胚胎和成年成纤维细胞培养物中诱导多能干细胞。细胞。2006; 126（4）：663-676。doi：10.1016/j.cell.2006.07.024
5。Nguyen HN，Byers B，Cord B等。LRRK2突变体IPSC衍生的DA神经元表现出增加对氧化应激的敏感性。细胞干细胞。2011; 8（3）：267-280。doi：10.1016/j.stem.2011.01.013
6。Shi Y，Kirwan P，Livesey FJ。将人多能干细胞分化为脑皮质神经元和神经网络。NAT PROTOC。2012; 7（10）：1836-1846。doi：10.1038/nprot.2012.116
7。Egawa N，Kitaoka S，Tsukita K等。使用患者特异性诱导的多能干细胞对ALS进行药物筛查。Sci Transl Med。2012; 4（145）：145RA104。doi：10.1126/scitranslmed.3004052
8。Takasato M，ER PX，Chiu HS等。来自人IPS细胞的肾脏器官包含多个谱系，并模拟了人类肾脏的发生。自然。2015; 526（7574）：564-568。doi：10.1038/nature15695
9。Lancaster MA，Renner M，Martin C-A等。大脑器官模拟人脑发育和小头畸形。自然。2013; 501（7467）：373-379。doi：10.1038/nature12517
10。Boj SF，Hwang C-I，Baker LA等。人类和小鼠导管胰腺癌的类器官模型。细胞。2015; 160（1-2）：324-338。doi：10.1016/j.cell.2014.12.021
11。Sato T，Van ES JH，Snippert HJ等。Paneth细胞构成肠道隐窝中LGR5干细胞的利基市场。自然。2011; 469（7330）：415-418。doi：10.1038/nature09637
12。Faustino Martins J-M，Fischer C，Urzi A等。自组织的3D人躯干神经肌肉类器官。细胞干细胞。2020; 26（2）：172-186.e6。doi：10.1016/j.stem.2019.12.007
13。Okamoto R，Shimizu H，Suzuki K等。基于器官的再生医学用于炎症性肠病。再生疗法。2020; 13：1-6。doi：10.1016/j.reth.2019.11.004
14。Cruz NM，Song X，Czerniecki SM等。器官囊肿发生揭示了微环境在人类多囊肾脏疾病中的关键作用。大自然母校。2017; 16（11）：1112-1119。doi：10.1038/nmat4994
15。Papaspyropoulos A，Tsolaki M，Foroglou N，Pantazaki AA。用类器官对阿尔茨海默氏病进行建模和靶向阿尔茨海默氏病。前药房。2020; 11。doi：10.3389/fphar.2020.00396
16。Neal JT，Li X，Zhu J等。肿瘤免疫微环境的器官建模。细胞。2018; 175（7）：1972-1988.E16。doi：10.1016/j.cell.2018.11.021
17。Nuciforo S，Fofana I，Matter MS等。人肝癌的类器官模型来自肿瘤针活检。细胞代表。2018; 24（5）：1363-1376。doi：10.1016/j.celrep.2018.07.001
18。Campisi M，Shin Y，Osaki T，Hajal C，Chiono V，Kamm Rd。人类血脑屏障的3D自组织微血管模型，内皮细胞，周细胞和星形胶质细胞。生物材料。2018; 180：117-129。doi：10.1016/j.biomaterials.2018.07.014
19。Machado CB，Pluchon P，Harley P等。隔室化组织培养装置中神经 - 肌肉连通性的体外模型。高级生物系统。2019; 3（7）：1800307。doi：10.1002/adbi.201800307
20。Polini A，Del Mercato LL，Barra A，Zhang YS，Calabi F，Gigli G.致力于开发人类免疫系统片片平台。今天的毒品。2019; 24（2）：517-525。doi：10.1016/j.drudis.2018.10.003
21。Zhang C，Zhao Z，Rahim Naa，Noort D Van，Yu H.朝着人类对面的片：在具有分隔的微环境的芯片上培养多种细胞类型。实验室芯片。2009; 9（22）：3185-3192。doi：10.1039/b915147h
22。Yang YM，Gupta SK，Kim KJ等。干细胞衍生的运动神经元中的一个小分子筛选将激酶抑制剂鉴定为ALS的候选治疗方法。细胞干细胞。2013; 12（6）：713-726。doi：10.1016/j.stem.2013.04.003
23。Ho S-M，Hartley BJ，TCW J等。来自HIPSC衍生神经祖细胞的兴奋性神经元的快速NGN2诱导。方法。2016; 101：113-124。doi：10.1016/j.ymeth.2015.11.019
24。Sherman SP，Bang Ag。高通量筛选，用于调节人类诱导多能干细胞衍生神经元的神经突生长的化合物。Dis Model Mech。2018; 11（2）：DMM031906。doi：10.1242/dmm.031906
25。Stacey P，Wassermann AM，Kammonen L，Impey E，Wilbrey A，CawkillD。使用人IPSC衍生的感觉神经元基于板的表型筛查，以疼痛。SLAS发现：推进药物发现科学比利时罗马尼亚比分直播。2018; 23（6）：585-596。doi：10.1177/2472555218764678
26。VazãoH，Rosa S，Barata T等。对影响人类血管发育的小分子的高通量鉴定。PNAS。2017; 114（15）：E3022-E3031。
27。Streeter I，Harrison PW，Faulconbridge A等。人类诱导的多能干细胞倡议 - 用于细胞遗传学的DATA资源。核酸研究。2017; 45（D1）：D691-D697。doi：10.1093/nar/gkw928
28。Zhao Q，Wang X，Wang S，Song Z，Wang J，MaJ。使用人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞衍生的心肌细胞评估心脏毒性。干细胞res。ther。2017; 8（1）：54。doi：10.1186/s13287-017-0473-X
29。Choudhury Y，Toh YC，Xing J等。源自诱导多能干细胞的患者特异性肝细胞样细胞模型Pazopanib介导的肝毒性。Sci代表。2017; 7（1）：41238。doi：10.1038/srep41238
