自从化疗以来，癌症免疫疗法已被认为是癌症治疗的最有希望的进步。已获得了多种癌症的免疫疗法，已获得监管批准，从而导致美国总体癌症死亡率下降。实际上，2016 - 2017年的最新数据显示，与癌症相关的死亡人数减少了有史以来最大的数据。¹

2010年，美国食品药物管理局（FDA）批准了美国食品药物管理局（FDA）批准于2010年，这一“免疫疗法”开始。显示治疗性疫苗sipuleucel-T显示出可改善抗抗性激素癌症患者的总体生存（OS）。²此外，2011年有一项具有里程碑意义的临床试验，用于使用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）靶向单克隆抗体（MAB），ipilimumab，这导致了首次FDA批准检查检查点免疫疗法。³

随着十年的结束，免疫疗法对癌症治疗局势的影响得到了诺贝尔生理学或医学奖2018年授予Tasuku Honjo和James P. Allison的奖项，该奖项的开创性工作是“通过“通过“通过通过“通过“通过”发现了“通过“通过通过“通过通过“通过通过“通过”发现了“通过“通过“通过通过“通过通过“通过”为“通过“通过通过“通过通过“通过”发现了“通过“通过通过“通过通过“通过通过“通过”为“通过”抑制阴性免疫调节”。编程细胞死亡蛋白配体1（PD-1）和CTLA-4途径的鉴定与产生具有FDA和EMA批准的许多阻断抗体的产生是不可或缺的。

当前的免疫治疗策略由四个主要领域组成；检查点抑制剂，养细胞疗法，癌症疫苗和溶瘤病毒疗法。在这里，我们讨论了十年的开创性免疫疗法及其对癌症治疗未来的影响。

检查点抑制剂

最著名的检查点免疫疗法成功案例集中在CTLA-4和PD-1途径周围。CTLA-4是一种基于膜的蛋白质受体，它与抗原呈现细胞的CD80/CD86配体结合，并作为T细胞介导的免疫反应的负调节剂作用。⁴单克隆抗体ipilimumab靶向CTLA-4检查点途径，并定期用于治疗黑色素瘤患者，⁵除了大量恶性肿瘤（例如结直肠癌）的有前途的临床试验外⁶和肾细胞癌⁷。第二个抗CTLA-4 mAb tremelimumab已获得FDA批准，用于将间皮瘤作为孤儿药物治疗。⁸

癌细胞上的PD-1表达促进调节性T细胞功能并抑制CD8+ T细胞的激活。两种PD-1 mAb pembrolizumab和nivolumab已获得FDA批准，用于通过微卫星不稳定性或不匹配修复缺乏识别的任何转移性或无法切除的实体瘤。在此之前，纯粹是基于肿瘤遗传学的癌症药物批准。⁹目前正在进行有关其他PD-1 MAB（例如Avelumab，Durvalumab和Atezolizumab）的有希望的II/III期临床试验。¹⁰

但是，检查点抑制剂疗法与类似于自身免疫反应的许多副作用有关，有些患者会产生抗性，从而导致其癌症的进展。因此，未来改善临床结果的策略不仅应着重于新的药物，而且还要关注许多组合疗法策略。

收养细胞疗法

收养细胞疗法（ACT）涉及离体癌细胞反应性自体淋巴细胞的扩展，可以分为三个主要类别；嵌合抗原受体（CAR）T细胞，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和工程T细胞受体（TCR）。

CAR T细胞疗法涉及合成构建的杂种受体向自体T细胞的逆转录。CAR T细胞能够以主要的组织相容性复合物（MHC）独立的方式识别并应对与癌症相关的抗原，从而开放更广泛的癌症类型。¹¹目前已获得FDA批准的两项行为是基于CAR T细胞的疗法。Axipabtagene Cileleucel将CD19靶向大型B细胞淋巴瘤，这些淋巴瘤未对一线治疗方案做出反应，¹²急性淋巴细胞白血病患者的B细胞上存在CD19的tisagenlecleucel靶向CD19。¹³

直到疗法包括离体浸润肿瘤组织的天然T细胞的扩张和激活。在TIL上进行的大多数研究都是基于晚期黑色素瘤疾病的设置，其中包括第三阶段随机临床试验，将其与ipilimumab的使用进行了比较。^14,15但是，目前，TIL在肿瘤标准治疗实践中的作用尚待确定。工程TCR疗法涉及类似的过程，并在自体T细胞中添加了工程癌症特异性TCR。¹⁶涉及TCR疗法的有前途的临床试验主要集中于黑色素瘤和滑膜肉瘤疾病环境。^17,18鉴定癌症特异性抗原对于改善TCR治疗安全性和可行性至关重要。

自2015年以来，已经启动了100多次有关法案的临床试验，这应该为这种治疗方式提供许多新的突破。前进的领先障碍将成功地转化为可靠的恶性肿瘤。¹⁹

癌症疫苗

任何有前途的癌症疫苗抗原候选者的临床成功都取决于许多特征：癌细胞特异性表达谱，抗原对所有当前癌细胞的表达，在癌细胞存活中的重要作用和促进剧烈的免疫反应。肿瘤相关抗原（TAAS）是在健康细胞中表达的蛋白质，这些蛋白质异常由癌细胞表达，并且一直是迄今为止大多数癌症疫苗的选择靶标。TAA的例子包括；种系抗原，细胞谱系分化抗原和癌细胞上调的抗原。然而，许多障碍阻碍了TAA疫苗成功开发。首先，疫苗必须克服免疫系统对这种自我抗原的中心和周围获得的耐受性。已经采用了几种策略，例如重复疫苗接种，使用佐剂和共同刺激来克服这一障碍，并有各种结果。其次，应密切监测对健康细胞和组织的毒性，尤其是随着治疗性癌症疫苗的效力。相反，新抗原是从癌细胞蛋白中的突变衍生而来的，因此不仅是癌症特异性的，而且通常具有深刻的免疫原性。²⁰

癌症疫苗可以分为三个主要类别；治疗，预防和个性化的新抗原癌疫苗。治疗疫苗靶向以感染癌细胞或TAA表示的病毒衍生蛋白质。1990年，有史以来首次授予FDA批准的癌症疫苗，或任何类型的免疫疗法授予杆菌Calmette-Guérin（BCG）结核病疫苗，该疫苗在早期阶段膀胱癌治疗中被证明是一种免疫刺激剂。²¹2010年，通过训练自体树突状细胞识别抗原前列腺酸磷酸酶，2010年授予了Sipuleucel-T批准Sipuleucel-T，可改善转移性激素前列腺癌患者的OS。^22,23预防性癌症疫苗限制了与人乳头瘤病毒（HPV）等病毒的感染，该病毒与头颈部和颈癌的发展有关，或与肝癌有关。目前有四种FDA批准的预防性癌症疫苗，它们靶向各种HPV和HBV。²⁰如上所述，新抗原仅来自癌细胞。但是，很大一部分新抗原是每个患者独有的，因此需要生产个性化的新抗原疫苗疗法。目前正在研究几种新抗原疗法。²⁴

溶瘤病毒疗法

溶瘤病毒是复制竞争性病毒，选择性地靶向癌细胞而不是健康细胞。这种病毒在癌症治疗中的使用，尤其是与其他可用的免疫疗法联合使用，正迅速成为令人​​兴奋的现实。溶瘤病毒的治疗作用包括癌细胞的直接分解以及刺激患者先天和适应性免疫反应。²⁵获得FDA批准的第一个溶瘤病毒是2015年的塔利菌烯二糖（T-VEC）。该病毒被证明可在晚期黑色素瘤患者中产生病毒介导的免疫反应。²⁶T-VEC也已在I阶段和II期试验中进行了评估，分别用于治疗胰腺癌和头颈癌。^27,28溶瘤病毒疗法代表着依赖于稳健的抗癌淋巴细胞群体（例如检查点抑制剂和细胞疗法）的其他免疫疗法中特别有希望的作用。实际上，当前正在进行的溶瘤病毒疗法试验中有超过三分之一涉及与​​免疫检查点抑制剂药物的结合。

结论

在过去十年中，癌症免疫疗法快速发展的领域的巨大进步显着提高了我们成功治疗广泛恶性肿瘤的能力。联合疗法将是释放免疫疗法的全部未来潜力的关键，尤其是在对获得性抗药性和个性化疗法领域进步背后的机制的调查中。

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