口服mRNA输送的胶囊开发和测试
口服mRNA输送的胶囊开发和测试
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马萨诸塞州理工学院(MIT)的著名科学家和工程师已经开发并测试了一种基于胶囊的系统,用于口服mRNA疗法。
核酸疗法的简短历史
辉瑞-Biontech Covid-19疫苗BNT162B2是第一个基于mRNA的疫苗在2020年获得人类使用的授权。现在,估计有5.6073亿剂量全球管理。
在RNA疗法的无限未来,Damase等提出我们“生活在一场治疗革命中,自50年前重组蛋白技术出现以来,这些革命就一直没有看到”。这场革命是大流行反应中使用的基于mRNA的疫苗的成功,以及可能随之而来的疫苗,依赖于先前几十年的核酸疗法研究。
什么是核酸疗法?
“核酸疗法”可用于描述所有基于核酸的方法,这些方法能够通过在DNA/ RNA水平上抑制,添加,替换或编辑来调节基因表达。
一种主要障碍对于核酸疗法的临床翻译而言,核酸本身迅速被人体迅速降解,尤其是RNA。它使他们的交付具有挑战性,但是,正如mRNA Covid-19疫苗所表明的那样,并非不可能。设计和测试新型输送系统需要更多的工作,以实现核酸疗法的承诺。
下一代药物输送系统
研究实验室Giovanni Traverso博士和罗伯特·兰格教授专注于开发下一代药物输送系统。Traverso是麻省理工学院机械工程系的助理教授,也是哈佛医学院的Brigham and妇女医院(BWH)的胃肠病学家。Langer是麻省理工学院的David H. Koch学院教授历史上最引用的工程师。
Traverso和Langer实验室一起一直在寻找新颖的方法来有效,安全地将治疗剂提供到胃肠道,尤其集中在目前通过注射剂进行的大型,基于蛋白质的疗法。
几年前,合作者开发了可观的喷油胶囊- 大约相当于蓝莓的大小 - 可以吞咽以口服胰岛素。
一种用于口服胰岛素和其他生物制剂口服的毫米级施用器(SOMA)。取自YouTube的Giovanni Traverso。
“我们的动机是使患者更容易服用药物,尤其是需要注射的药物,” Traverso说当时。“经典是胰岛素,但还有许多其他。”
2021年,特拉弗索(Traverso)和兰格(Langer)证明胶囊可用于在猪中输送单克隆抗体 - 液态。然后,他们将目光投向了传递核酸,这些核酸像单克隆抗体和胰岛素一样是大分子。
核酸的口服递送
在他们的最新研究中发表在《期刊》上事情,科学家使用可观的喷油胶囊将mRNA(在聚合物纳米颗粒中保护)向猪的胃中传递。
研究团队告诉我们系统的两个部分。”捷克葡萄牙直播在面试中。“首先,可含有mRNA的可含有的注射器和第二个纳米颗粒。该摄入的喷油器被设计为吞咽。”
可食用的喷油器进入胃,在该胃中保护纳米颗粒免受胃的含量,并将其注入胃壁。科学家解释说:“通过将mRNA与专门带电的聚合物络合mRNA形成的纳米颗粒使mRNA可以进入胃细胞并表达感兴趣的蛋白质。”
聚合物纳米颗粒由聚(β-氨基酯)制成,研究小组先前分析了该酯,以评估哪种结构(线性或分支)最有效地用于保护核酸。
“我们制作了一个分支的混合层(β-氨基酯)库,我们发现它们内部的铅聚合物会比线性库中的铅聚合物做得更好,”Ameya KirtaineMIT博士后和该研究的共同领导作者说。
什么是聚合物,线性与分支聚合物的意思是什么
聚合物是大分子,由较小分子(称为单体)的长链制成,它们通过不同类型的化学键连接。
可以将聚合物比作一系列纸卷。该链可能由一个与下一个纸条链接的回形针组成,形成直线结构(这将是线性聚合物)。另外,您可以决定通过将其他纸卷剪切到主链中并构建它们来添加“侧链”,这是分支聚合物的类比。
捷克葡萄牙直播问团队问团队是否存在毒性问题。他们解释说,通过体外细胞培养研究体内动物模型。两者遍历体外和体内评估,没有明显的毒性迹象。“缺乏毒性的原因可能是我们研究中使用的聚合物是可生物降解的。因此,细胞可以在几个小时内将它们分解成其本构元素。”研究人员说。
在动物模型中测试设备
测试输送系统的第一步是评估聚合物纳米颗粒。研究小组创建了一个纳米颗粒复合物,其中包括编码报告蛋白的mRNA并将其直接注入小鼠的胃中没有可食用的喷油胶囊。报告基因蛋白的表达将表明mRNA已成功地传递到细胞,翻译。
蛋白质表达不仅在胃部(靶向区域)得到证实,而且在小鼠模型的肝脏中也证实了蛋白质的表达,提供了潜在的全身递送的证据。通常,当系统地(即通过肌肉注射)系统地输送基于蛋白质的治疗剂时,很难靶向胃。因此,找到蛋白质的全身表达和有针对性的表达对团队是积极的。
继续进行大型动物的测试 - 猪 - Traverso和Langer Labs冻结了RNA-Nanoparpicle复合物,并将其包装到可观的注射器中。将大约50μg的mRNA填充到每个胶囊中,对于每头猪,给予三个胶囊。总剂量为150μg;对于上下文,基于mRNA的COVID-19疫苗通常含有30-100μg。
“在这些研究中,我们提供了一个编码猪中称为CRE重组酶的酶的mRNA。我们使用两个测定法(蛋白质印迹测定法和免疫组织化学),研究人员告诉捷克葡萄牙直播技术网络。这两种方法都是测量蛋白质表达的定性方法,这意味着无法定量确定表达的蛋白质的精确量。
有针对性但不是全身表达
在猪的胃中鉴定出CRE重组酶的表达,但在人体的任何其他器官中都没有鉴定出来。
科学家告诉捷克葡萄牙直播这可能是由于该研究中使用的测定的局限性所致:“尽管如此,“尽管如此,为了确认/引起全身表达,报告基因mRNA的变化,纳米颗粒工程(纳米颗粒工程(较小的纳米颗粒)逃脱胃组织并排入门静脉,更稳定,可能需要纳米颗粒,纳米颗粒降低进入胃细胞等。”他们说。
尽管缺乏全身性表达,但该研究提供了证据,表明该系统可用于将mRNA传递到胃中,“这很难用全身性注射来靶向”。
他们补充说,未来的工作将着重于验证系统在疾病模型中的功效,评估对胃肠道中抗原的免疫反应以及粘膜疫苗平台的潜在效用。
*截至2022年1月30日,这个数字是正确的。
Traverso和Langer实验室正在与技术网络高级科学作家Molly Campbell进行交谈。捷克葡萄牙直播
参考:Abramson A,Kirtane AR,Shi Y等。口服mRNA使用胶囊介导的胃肠道注射。事情。2022. doi:10.1016/j.matt.2021.12.022。