一般人将超过6亿次在他们的生活。延伸肺部的组织的每一次呼吸每一次吸气和呼气时放松。仅仅呼吸运动影响肺的重要功能,包括婴儿,他们发展生产air-exchange-enhancing流体在其内部表面,和维护健康的组织结构。现在,哈佛大学Wyss研究所的一项新的研究显示,这个常数的伸展和放松模式甚至更多——它产生抵抗病毒的免疫反应。

使用人类肺芯片复制肺气囊的结构和功能,或“小窝”,该研究小组发现,应用机械力量模拟呼吸运动抑制流感病毒复制通过激活先天免疫防御反应。他们还发现了一些药物,减少炎性细胞因子的产生感染肺泡芯片,这可能是有用的在治疗肺部过度的炎症反应。基于这些研究,这些药物之一授权给Cantex制药治疗COVID-19和其他炎症性肺部疾病。研究最近的数据包括在公司的试验性新药(印第安纳州)应用程序向FDA COVID-19启动第二阶段的临床试验。

“这项研究说明了呼吸运动肺功能对人类的重要性,包括感染、免疫反应和表明人类肺泡芯片可用于模型这些反应在深的部分肺,感染更严重,导致住院和死亡,“co-first作者说Haiqing呗博士,Wyss科技发展研究所研究员。“这个模型还可以用于药物临床前测试,以确保候选药物实际上减少感染和炎症在人类肺组织功能。“结果发表在今天自然通讯。

创建一个flu-on-a-chip

的早期阶段COVID-19流行明确痛苦,肺是一个脆弱的器官炎症感染时,可以生成一个“细胞因子风暴”,就有可能带来致命的后果。然而,肺也很复杂,很难在实验室复制他们独特的特性。这种复杂性阻碍了科学的理解如何肺功能在细胞和组织水平,健康和患病的状态。

Wyss研究所人体器官的芯片为了解决这个问题,开发,并已被证明能够忠实地复制在实验室中许多不同的人体器官的功能,包括肺。资助的项目的一部分国家卫生研究院和美国国防部高级研究计划局Wyss自2017年以来,研究人员一直在努力复制各种疾病在肺部气道和肺泡芯片研究肺组织如何应对呼吸道病毒大流行潜力和测试潜在的治疗方法。

博士训练期间,白研究疾病的微小气囊肺部深处,氧气是迅速交换二氧化碳。基金会准备他应对挑战的流感感染肺泡的芯片,这样团队可以研究这些肺部深处空间如何挂载免疫反应对病毒入侵。

白和他的团队首先排列在两个平行的微流控芯片通道的一个器官具有不同类型的人类细胞,肺泡肺细胞上通道和肺血管细胞的通道——重建人类肺泡之间的接口及其blood-transporting毛细血管。模仿人类肺肺泡经验的条件下,肺泡细胞充满了空气的通道排列在灌注血管通道是流动的培养基含有营养物质通常交付通过血液。通道分离的多孔膜,使分子之间流动。

先前的研究Wyss研究所建立了应用周期性拉伸肺泡芯片模仿呼吸运动产生生物反应,模仿那些观察到在活的有机体内。这是通过应用吸入空心方钱伯斯毗邻cell-lined流体通道有节奏地伸展和放松5%的肺组织,这就是人类肺部通常经历的每一次呼吸。

当团队感染这些“呼吸”肺泡芯片与H3N2流感病毒通过引入到空气通道,他们观察到几个已知的流感感染特点的发展,包括细胞间连接的分解,增加25%的细胞死亡,细胞修复的启动程序。感染也导致更高水平的多种炎性细胞因子在血管通道包括III型干扰素(IFN-III),自然防御病毒感染也激活在活的有机体内流感感染的研究。

此外,感染芯片的血管细胞表达高水平的粘附分子,使免疫细胞包括B细胞、T细胞和单核细胞的灌注介质附着在血管壁帮助对抗感染。这些结果证实,肺泡芯片对H3N2是越来越多的免疫反应,又一次重复发生在人类患者的肺部感染流感病毒。

关注你的呼吸

然后团队进行了相同的实验没有机械呼吸运动。令他们吃惊的是,芯片暴露在呼吸运动中少50%病毒mRNA肺泡渠道和显著减少炎性细胞因子水平相比静态的芯片。遗传分析显示,相关的机械应变已激活的分子途径免疫防御和多个抗病毒基因,这些激活被逆转周期性拉伸时停止。

“这是我们最意想不到的发现——机械压力就可以生成一个先天免疫反应在肺,“co-first作者龙龙说如果,前Wyss科技发展的博士,现在是一个教授在中国深圳先进技术研究院。

知道有时肺部超过5%的应变经验,比如在慢性阻塞性肺疾病(COPD)或当病人戴上呼吸机,科学家们压力上升到10%,看看会发生什么。较高的应变引起的先天免疫反应基因的增加和过程,包括一些炎性细胞因子。

“因为应变导致更大的细胞因子的生产水平越高,这也许可以解释为什么肺部疾病如慢性阻塞性肺病患者遭受慢性炎症,以及为什么患者戴上大容量通风有时经验ventilator-induced肺损伤,”斯解释说。

从芯片到临床试验

科学家们更进一步,比较RNA分子在细胞内的紧张与静态肺泡芯片是否他们可以查明呼吸运动是如何产生免疫反应。他们确定了一种钙结合蛋白,称为S100A7,不是静态检测的芯片,但紧张芯片中高度表达,表明其生产引起的机械拉伸。他们还发现,增加S100A7调节其他基因的表达参与先天免疫反应,包括多种炎性细胞因子。

S100A7是几个相关的分子被绑定到一个蛋白细胞的膜受体呼吁先进的糖化终端产品(愤怒)。肺中高度表达愤怒是比在其他任何器官在人体,并涉及一些肺部疾病的主要炎性介质。愤怒的药物azeliragon是一个已知的抑制剂,因此科学家们灌注azeliragon通过血管通道的紧张肺泡芯片48小时,然后用H3N2病毒感染了芯片。这种预处理防止cytokine-storm-like反应,他们已经观察到在未经处理的芯片。

基于这一有前景的结果,团队然后用H3N2感染肺泡芯片紧张和管理在其治疗剂量azeliragon两小时后感染。这种方法明显阻止炎性细胞因子的生产产生影响,进一步增强时添加了抗病毒药物molnupiravir(最近被批准用于COVID-19)患者的治疗方案。

这些结果被Cantex制药的眼睛,拥有专利权azeliragon和感兴趣的是用它来治疗炎症性疾病。部分基于Wyss团队的工作在肺泡芯片中,Cantex授权azeliragon治疗在2022年初COVID-19和其他炎症性肺部疾病。考虑到药物的良好的安全记录在以前的3期临床试验,该公司已申请FDA批准开始第二阶段试验COVID-19患者患者,并计划遵循与额外的第二阶段试验抗类固醇哮喘反应包括慢性阻塞性肺病和其他疾病。

“多亏了伟大科学家Wyss研究所工作,我们现在有令人信服的证据表明azeliragon可能有可能防止严重COVID-19疾病的形式,一种药片。我们非常高兴有机会进行临床试验的azeliragon疾病,试图把这个开创性的治疗病人防止危及生命的炎症住院和死亡的一个主要原因,”医学博士斯蒂芬·马库斯说Cantex首席执行官。

虽然azeliragon是一种很有前途的抗炎药,科学家们警告说,需要更多的研究来确定人类的安全有效的治疗方案。愤怒是一个至关重要的球员开始有益的炎症对病原体感染的早期阶段,并抑制它很快可以防止病人安装足够的免疫反应。

鉴于肺泡芯片的许多优点超过传统的临床前模型,Wyss团队正在探索将额外的细胞如巨噬细胞到芯片增加复杂性和模型更多的生物过程,如适应性免疫。他们也使用他们现有的模型来研究新化合物的功效,药物和生物制剂(如mRNA疗法)对流感,SARS-CoV-2和其他疾病。

“这个重要的发现导致愤怒抑制剂的治疗炎症性肺部疾病的承诺,这是最近的基础执照azeliragon Cantex及其COVID-19运动对人体临床试验。我非常骄傲的这个团队和科学发现转化为商业化的速度有多快,希望会导致救生治疗病人。这就是Wyss研究所,”资深作者说Donald Ingber,医学博士博士,谁是Wyss研究所的创始董事以及Judah Folkman血管生物学教授哈佛大学医学院(HMS)和波士顿儿童医院,和Hansjorg Wyss Bioinspired工程教授哈佛大学约翰·a·保尔森工程和应用科学学院。

参考:白H,如果L,江,等。机械控制的先天免疫反应在人类对病毒感染显示肺肺泡的筹码。Nat Commun。2022;13 (1):1928。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 29562 - 4

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。