科学家的一项新研究皮科尔的学习和记忆研究所at MIT provides the most comprehensive and rigorous evidence yet that the mammalian brain stores a single memory across a widely distributed, functionally connected complex spanning many brain regions, rather than in just one or even a few places.

记忆先驱理查德·塞蒙（Richard Semon）在一个多世纪前预测了这种“统一的Engram Complex”，但是实现了新研究对他的假设的肯定，才需要应用几种技术直到最近才开发出来。在这项研究中，团队确定并排名几十个领域，这些区域以前尚不塞参与记忆，并表明当多个内存存储区域重新激活而不是仅一个时，记忆回忆在行为上变得更加强大。

“在谈论内存存储时，我们通常都会谈论海马或皮质，”共同领导者兼共同对应作家Dheeraj Roy说。他开始研究，当时是由高级作家和皮科尔教授领导的皮科尔研究所Riken-MIT神经巡回赛遗传学实验室的研究生Susumu Tonegawa。“This study reflects the most comprehensive description of memory encoding cells, or memory ‘engrams,’ distributed across the brain, not just in the well-known memory regions. It basically provides the first rank-ordered list for high-probability engram regions. This list should lead to many future studies, which we are excited about, both in our labs and by other groups.”

除了罗伊（Roy）现在是麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的麦戈文研究员，以及麻省理工学院神经科学教授盖普·冯（Guoping Feng）的实验室，该研究的其他主要作者是Young-gyun Park，Minyoung Kim，Ying Zhang和Sachie Ogawa。

映射内存

该团队能够通过对从家居笼子到另一个笼子的小鼠中的247多个大脑区域进行无偏分析来绘制参与ENGRAM综合体的区域，在那里他们感觉到了一个小但令人难忘的电气ZAP。在一组小鼠中，它们的神经元在表达记忆编码所需的基因时被设计成荧光。在另一组中，通过自然回忆ZAP存储器（例如，当小鼠返回到ZAP的场景时）被激活的单元格被荧光标记。因此，通过记忆编码或召回激活的细胞可以在显微镜下很容易看到大脑，并使用称为Shield的技术在波雷斯（Shield）进行光学清除后，由同事作者Kwanghun Chung开发医学工程与科学和化学工程系。通过使用计算机来计算每个样品中的荧光细胞，该团队生成了具有显着记忆编码或召回活动的区域的大脑范围图。

The maps highlighted many regions expected to participate in memory but also many that were not. To help factor out regions that might have been activated by activity unrelated to the zap memory, the team compared what they saw in zap-encoding or zap-recalling mice to what they saw in the brains of controls who were simply left in their home cage. This allowed them to calculate an “engram index” to rank order 117 brain regions with a significant likelihood of being involved in the memory engram complex. They deepened the analysis by engineering new mice in which neurons involved in both memory encoding and in recall could be doubly labeled, thereby revealing which cells exhibited overlap of those activities.

To really be an engram cell, the authors noted, a neuron should be activated both in encoding and recall.

作者写道：“这些实验不仅揭示了已知的海马和杏仁核区域的显着ENGRAM重新激活，而且在许多丘脑，皮质，中脑和脑干结构中也显示出重新激活。”“重要的是，当我们比较通过ENGRAM索引分析与这些重新激活区域鉴定的大脑区域时，我们观察到约60％的区域在分析之间是一致的。”

记忆操纵

在对Engram综合大楼中的排名很大，该团队进行了几次操纵，以直接测试其预测，并确定Engram复杂区域如何共同工作。

例如，他们设计了鼠标，使得通过记忆编码激活的细胞也将通过光线闪烁（一种称为“光遗传学”的技术）来控制。然后，研究人员施加光闪烁来从其engram索引列表中选择大脑区域，以查看刺激这些索引是否会人为地再现冻结的恐惧记忆行为，即使将小鼠放在没有发生ZAP的“中性”笼子中。

研究人员观察到：“令人惊讶的是，所有这些大脑区域在光遗传学刺激时都会引起健壮的记忆。”此外，刺激其分析表明的刺激区域对ZAP记忆微不足道确实没有产生冻结行为。

然后，团队演示了Engram复杂连接中的不同区域。他们选择了两个众所周知的记忆区域，即海马的CA1和基底外侧杏仁核（BLA），并在那里进行了光遗传学激活的Engram细胞，以诱导中性笼子中的记忆回忆行为。他们发现，刺激这些区域在特定的“下游”区域中产生了记忆召回活动，该区域被确定为Engram复合体的可能成员。同时，在光遗传学上抑制CA1或BLA中的自然ZAP记忆召回（即，将小鼠放回笼子里经历了ZAP的笼子中）导致下游Engram复杂区域的活性降低，与在小鼠中用未受损的自然回忆进行测量的小鼠相比。

Further experiments showed that optogenetic reactivations of engram complex neurons followed similar patterns as those observed in natural memory recall. So having established that natural memory encoding and recall appears to occur across a wide engram complex, the team decided to test whether reactivating multiple regions would improve memory recall compared to reactivating just one. After all, prior experiments have shown that activating just one engram area does not produce recall as vividly as natural recall. This time the team used a chemical means to stimulate different engram complex regions and when they did, they found that indeed stimulating up to three involved regions simultaneously produced more robust freezing behavior than stimulating just one or two.

分布式存储的含义

罗伊说，通过在如此广泛的复合物中存储单个内存，大脑可能会使记忆更加有效和弹性。

他说：“不同的内存engrams可能使我们能够在尝试记住以前的事件时更有效地重新创建记忆（并且对于初始编码类似，不同的Engram可能会从原始体验中贡献不同的信息）。“其次，在疾病状态下，如果一些区域受到损害，分布的记忆将使我们能够记住以前的事件，并且在某些方面对区域损害更加强大。”

从长远来看，第二个想法可能会提出处理记忆障碍的临床策略：“如果某些记忆障碍是由于海马或皮质功能障碍而导致的，我们是否可以针对其他区域中的研究细胞细胞，并且这种操纵是否可以恢复一些记忆功能？透明

That’s just one of many new questions researchers can ask now that the study has revealed a listing of where to look for at least one kind of memory in the mammalian brain.

Reference:Roy DS，Park YG，Kim ME等。大脑映射揭示了单个内存的ENGRAM分布在多个大脑区域之间。纳特社区。2022; 13（1）：1799。doi：10.1038/S41467-022-29384-4

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