RNA（核糖核酸）在人类健康中发挥着许多作用，现在在杂志中进行了研究自然提供强大的证据表明RNA也可能是一种可行的药物开发目标。这项工作，由Massachusetts综合医院（MGH）的研究人员领导，表明，在数千人中的一个新的生物因素可以是针对性的，从而将一个新的药物发展中的新时代预示着。

几乎所有药物目前可用的药物在由人类基因组项目鉴定的大约20,000名人蛋白中靶向约700例疾病相关蛋白质。然而，近年来，在扩大“可用于可用性”靶标的内容以包括RNA的目标，越来越感兴趣。在细胞中，DNA（脱氧核糖核酸）携带形成蛋白质的遗传密码。将DNA的一段被复制或转录成“编码”RNA，其又翻译成蛋白质。然而，人类基因组-98％的绝大多数RNA是“不上奇”。

“这些非编码的RNA在基因组中起非常重要的作用，我们现在明白这种非编码空间中的突变会导致疾病，”这位高级作者说自然纸张，珍妮李，博士，博士，分子生物学系的MGH。“这些RNA基因可能比有蛋白质编码基因更多。如果我们可以瞄准这些RNA，我们将大大增加我们可以找到治疗患者的药物的宇宙。“

然而，制药业历史上犹豫不决，以追求RNA作为药物目标。蛋白质倾向于具有稳定的形状或构象，这使得它们最佳目标：药物与锁中的钥匙相结合。相比之下，解释李，RNA倾向于高度灵活，或“软盘”，并且能够假设多种构象。“如果一个锁不断变化的形状，你的钥匙就不会工作，”李说。非编码RNA不稳定的性质使公司不愿意投资试图发展目标的药物。然而，众所周知，尽管所有这种形状移位，但是，RNA上的一些区域保留了稳定的构象，但是发现这些区域是一个挑战。

Lee指导MGH的分子生物学实验室，其中她和她的团队研究RNA及其在一种名为X-染色体灭活（XCI）的生物过程中的作用，其在雌性哺乳动物中取消激活X染色体的一种拷贝，并且是正常发展所必需的。在由博士后的研究领导的研究领导，李博士，李·集团与默克研究实验室的同事合作，发现RNA可能是可行的药物目标。该研究的重点是一种叫做XIST的非编码RNA的形式，X染色体上的沉默基因。寻找方法干扰该过程并重新激活休眠X染色体可以帮助指导在X染色体（称为X型疾病）上突变引起的遗传疾病的治疗方法，例如RETT综合征和脆弱的X综合征。

与默克科学家Kerrie Spencer和Elliott NickBarg一起筛选XIST对抗50,000个小分子化合物的文库，发现几个与XIST上的重复A（REPA）的区域结合。李的团队命名X1的一个化合物特别有趣的品质：它防止了几个关键蛋白质，PRC2和Spen，从结合到Repa，这对于Xist沉默X染色体是必要的。“结果，X失活不能发生，”李说。要了解原因，团队与由加拿大洛斯布里奇大学Trushar Patel领导的结构生物学家合作。通常，XIST的REPA可以假设16种不同的构象，但X1导致它采用更均匀的形状。这种结构变化阻止了与PRC2和SPEN结合的REPA。

本研究所采用的方法可用于识别其他RNA靶向药物。“这真的为新的药物发展开辟了一个大型宇宙，”李说。“现在我们不只需使用小分子靶向700个蛋白质。在未来，我们可能有数十万分之一的靶向治愈疾病。“

李也是哈佛医学院的遗传学教授。Aguilar现在是智利圣地亚哥安德烈斯·贝洛大学助理教授和研究员。

这项工作的资金来自Howard Hughes医学院，PEW慈善信任拉丁美洲研究员计划，以及MGH医学发现基金。

参考：Aguilar R，Spencer KB，Kesner B等人。靶向XIST，化合物破坏RNA结构和x失活。自然。2022：1-7。DOI：10.1038 / s41586-022-04537-z

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