范德比尔特大学的研究人员发现，息肉如何发展为结直肠癌。这些知识可以帮助改善如何监测和治疗这种类型的癌症。该研究发表在细胞。

结直肠癌来自前体息肉

研究人员创建了一个在人类中最常见的结直肠息肉（常规腺瘤和锯齿状息肉）及其结直肠癌的多层地图集。

先前的研究表明常规腺瘤在肿瘤基因中积累功能的突变和肿瘤抑制基因的功能丧失突变，导致形成微卫星稳定（MSS）结直肠癌。无链锯齿病变另一方面，类似于超高的MSI高（MSI-H）结直肠癌，与常规腺瘤不同（即，肿瘤发育并非因对腺瘤性息肉病APC基因。）

有了这些知识，细胞研究着手识别并在功能上验证结直肠癌发展涉及的不同起源和分子过程。

锯齿状的息肉和腺瘤具有独特的细胞起源

该研究的相应作者之一，Martha Blubsole博士，范德比尔特大学医学中心流行病学研究教授更详细地考虑了两种类型的息肉：“常规腺瘤是结肠中最常见的癌前病变。大约四分之一或五个成年人将患有常规腺瘤。这些息肉的特征是APC基因，激活 Wnt路径 。它们在其他基因中积累了突变，我们在这些息肉中看到了很高的茎潜力。”

但是，灌木丛指出，锯齿状的息肉通常不具备APC突变。相反，它们的特征是表观遗传破坏。小组报告说，这些破坏可能是受伤的结果，可能起源于分化细胞。

灌木丛继续说：“大约15-20％的息肉患有锯齿状息肉。两种类型的息肉可能具有发展为癌症的潜力，而息肉发展为癌症的可能性源于癌症驱动基因突变的积累。各种因素会影响这一过程，包括生活方式，饮食和微生物群。”

结直肠息肉的恶性进展

该研究的目的是包括年龄，性别和种族多样化的参与者，以确保涵盖许多社会人口统计学特征。

“参与者的年龄从46岁到74岁不等，包括41％的女性，59％的男性，21％黑人，2％的亚洲人，2％的西班牙裔和71％的白人参与者，” Shrubsole说。她指出，虽然研究人员尚未根据这些特征测试生物学差异，但该团队打算以更大的参与者为单位关注这些因素。

研究人员使用各种技术，包括单细胞转录组学，基因组学和免疫组织病理学分析了62种肿瘤组织样品。尽管这些方法中的每一种都为理解息肉中的致癌过程提供了一个重要的观点，但在隔离时使用它们的数据在本研究的背景下受到限制。

小罗伯特·科菲博士，范德比尔特大学医学中心的Ingram癌症研究教授解释说，使用多种方法“可以提供更全面的画面，这是我们如何在理解人类标本的肿瘤性过程方面取得重大进步。”

他继续说：“例如，使用单细胞转录组学，我们确定了在单个细胞内发生的表达模式，以识别不同息肉独有的细胞特征。然后，我们可以使用基因组学来评估突变模式是否与这些息肉和免疫组织病理学有关，以观察整个息肉的表达空间模式。”

将与微生物群相关的事件映射到癌细胞的表观遗传改变

研究人员观察到锯齿状息肉特异性细胞中的转录特征，暗示对微生物群的损伤反应。Lau阐述了微生物群可能在损害和启动变质级联方面扮演的角色：“通过约翰·霍普金斯大学的辛西娅·西尔斯博士还表明，在鼠单体关联研究中，微生物在锯齿状的肿瘤发生中很重要。微生物生物膜存在于多达90％的右直肠癌中，这些结直肠癌富含锯齿状肿瘤。在正常的结肠粘膜中也很少观察到化生细胞，但是在炎症性肠病等营养不良的情况下，它们的数量增加。”

LAU及其同事目前正在尝试绘制将微生物群与肿瘤细胞表观遗传改变的事件。

识别关键基因程序和途径

该小组发现，在锯齿状的特定于特异性细胞中，高度表达了通常在结肠中发现的基因。具体而言，这些细胞开始表达通常在胃肠道和其他内胚层器官中发现的基因。

该研究的另一个相应作者，博士肯·劳（Ken Lau），范德比尔特大学医学中心的细胞和发育生物学副教授突出了这四个基因，以下总结。

• MUC5AC是与胃皮细胞中粘蛋白糖蛋白产生的基因，该基因通常在胃的坑结构中发现。MUC5AC也是气道的主要粘液组成部分。
• MSLN是一种通常在由鳞状细胞组成的间皮组织中发现的蛋白质编码基因。
• AQP5编码水通道蛋白或水通道蛋白。该基因的天然表达在影响水稳态的唾液和泪腺，深腹膜粘液细胞和远端胃中的肛门茎/祖细胞中发现。
• CDX2调节在肠上皮中表达的几个基因的转录。作为描述埃里克·费伦（Eric Fearon）博士和同事，其损失破坏了殖民身份。”

过度和不足监视的问题

根据科菲（Coffey）的说法，“被诊断出患有息肉的人的过度和不足监视都存在问题”。过度护理可能是一个问题，因为有些人可能永远不会再有其他息肉，这意味着他们可能不需要频繁的监视，并且有可能延迟监视程序。在另一端，避孕不足可能会导致一些人在下一次预定检查之前患癌症。

“监视间隔一直基于数十年来基于息肉的大小，数量和组织病理学特征。下一个前沿是更好地对谁现在需要重复进行结肠镜检查进行分类，以后或从未进行过重复。Coffey说：“对于患者避免不必要的手术，这不仅会更好，而且还将有助于节省卫生系统资源。”“我们认为，生物标志物进一步对息肉的行为进行分类将是改善监视以及告知新治疗方法的关键。”

作者建议染色以存在MUC5AC和缺席CDX2可以极大地帮助确定可疑的无链锯齿状息肉的准确诊断。反过来，这将使这些病变与常规腺瘤相比确定适当的筛查间隔。

Coffey总结说：“单细胞转录组学已经确定了这两种类型的肿瘤中有趣的基因宝库，例如在MSI-H结直肠癌中获得Stemness的获取，可以作为生物标志物或治疗靶标的追求。”

参考：Chen B，Scurrah CR，McKinley等人等。差异化的前化计划和微环境图的不同途径是人类结肠直肠息肉中的恶性肿瘤。细胞。2021; 184（26）：6262-6280.E26。doi：10.1016/j.cell.2021.11.031

罗伯特·科菲（Robert Coffey），玛莎（Martha）灌木丛和肯·劳（Ken Lau）正在与技术网络执行编辑劳拉·伊丽莎白·兰斯当纳（Laura Elizabeth Lansdowne）交谈。捷克葡萄牙直播