长期以来，疫苗一直被用作针对多种传染病的预防措施，并且在近年来正在开发以治疗某些类型的癌症。现在，人们对使用疫苗的使用正在增长，以预防神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病（AD）和帕金森氏病（PD）。能够阻止AD和/或PD连接蛋白形成的疫苗可能有可能显着延迟或停止疾病的发作。
分子医学研究所（IMM）最近宣布了MuttiTep的许可（一种通用疫苗平台技术）Nuravax。该平台在临床前研究中显示了有希望的初步结果，克服了激活老化免疫系统的一些挑战。要了解有关Multitep的更多信息，到目前为止，结果以及如何将平台应用于其他神经系统疾病和疾病，捷克葡萄牙直播与Nuravax首席执行官Roman Kniazev进行了交谈。
安娜·麦克唐纳（Anna MacDonald）（AM）：为什么阿尔茨海默氏病这样治愈如此复杂？
罗马kniazev（RK）：阿尔茨海默氏病是一种复杂而多因素的疾病，例如肥胖和癌症，涉及遗传和环境风险因素，共同导致两种标志性病理的逐渐积累：β-淀粉样蛋白斑块（Aβ）和神经原纤维缠结（TAU）。有许多不同的假设，但是大多数科学家和医生都同意Aβ和TAU参与AD病理学（炎症，氧化应激，神经退行性变化）。一旦病理开始，几乎不可能停止，其复杂性使科学家辩论其根本原因。
Aβ和TAU之间的相互作用是疾病病理学的主要驱动因素，这是无法理解的。病理学早在35-45岁时就可以开始，但是一个人可能会在多年以后经历认知障碍的第一个迹象。到目前为止，AD治疗学一直集中在疾病结束后治疗病理上，但我们认为预防是停止或至少将AD发作推迟10到20年的最有效策略。
AM：因此，治愈疾病的最佳方法是避免从一开始就发作。疫苗是完美的工具。您能否解释Nuravax采用疫苗的方法，以及Multitep如何克服其他公司遇到的一些挑战？
RK：Nuravax是使用独特的类型基于普遍的多人IMM开发的平台技术。该平台刺激记忆和幼稚的T辅助细胞反过来激活B细胞生产抗体比疫苗高得多目前用于临床试验。产生大量抗体，目的是防止/抑制Aβ和/或tau聚集，并停止或至少延迟疾病的发作。
鉴于取决于0.5％的抗体在大脑外产生可以越过血脑屏障，免疫系统必须是强烈受到刺激，可以生产大量的阿尔茨海默氏症疫苗起作用的抗体。Nuravax的疫苗通过其三个部分来做到这一点：
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专有的多人载体平台，其中包含将12种不同混杂肽（片段）连接在一起的短段，可激活T辅助细胞的广泛曲目，并显着增加B细胞的抗体产生。
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Aβ和/或TAU有毒阿尔茨海默氏病的三个副本靶向表位，这些表位为B细胞提供信号，以产生对这些分子的高抗体滴度；
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免疫系统刺激剂（辅助剂）优于其竞争对手，可以超级增强抗体的产生。
我们的专有MultiTITP（已获得IMM许可）可以生产疫苗，触发免疫系统的细胞成分，所谓的记忆T辅助细胞，而无需诱导平台本身的抗体。
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我们的临床前数据表明，在100％使用人类等免疫系统研究的非人类灵长类动物中，有12个片段足以刺激100％的非人类灵长类动物的免疫反应。
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基于多石的疫苗能够在所有研究的灵长类动物的免疫系统基因的多样性中引起抗体产生。
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我们的疫苗并未诱导对多体型中纳入的表位的特异性抗体，并且仅产生了平台本身构象表位的低水平的抗体，这意味着患者可以继续接受我们的疫苗作为年度助推器，而不是利用使用的AD疫苗，这些疫苗利用了利用大型载体的疫苗被生物体认可并迅速清除。
AM：为什么采用不同的方法（DNA和重组蛋白）？这次多管齐下的攻击有什么好处？
RK：DNA疫苗接种代表了一种独特的免疫替代方法，并且具有对包括阿尔茨海默氏症在内的不同疾病开发一系列疫苗的特性。DNA疫苗接种的主要优点是能够在没有辅助的情况下激活先天免疫力并诱导适应性体液和细胞免疫反应。DNA疫苗具有强大的优势：a）低成本，b）易于存储，c）简单的运输要求。
然而，这种疫苗接种策略尚未获得人类使用的广泛接受，主要是由于其在与疫苗输送到细胞核有关的临床试验中的低免疫原性。最近，这已经发生了变化，并且药物设备传递的第一种预防性DNA疫苗已批准在印度的Covid-19中批准。我们正计划使用同一设备用于针对病理淀粉样蛋白，TAU和A-核蛋白的DNA疫苗。
然而，为了诱导人类风险的人类抗体的高滴度，我们也可能需要一种DNA Prime/蛋白质增强方案。它将使我们能够用DNA疫苗针对淀粉样蛋白给人们启动，并通过重组辅助蛋白疫苗靶向Aβ或TAU或同时进行年度疫苗接种。
AM：您可以分享临床前研究的初步发现吗？
RK：MultiTEP旨在激活年轻和中年中的免疫反应基因，而且在具有受损的免疫系统受损的老年人中（所谓的免疫衰老或免疫耐受性）。因此，我们测试了疫苗在表现出相同情况的动物模型中的作用。尤其，我们开发了使用MultiTEP技术，可以在阿尔茨海默氏症的接种小鼠模型和具有人类免疫系统的老年非人类灵长类动物的接种小鼠模型中克服免疫耐受性并引起极高水平的抗体。在有疫苗的人群中产生的大量抗体，我们可以阻止淀粉样蛋白聚集和斑块形成以及延迟疾病的病理tau的积累。
总体而言，我们的出版未发表的数据表明，所有基于多人技术的疫苗都诱导了近交小鼠（包括AD和PD的小鼠模型）以及杂种兔子以及具有人类像人类免疫系统的非人类灵长类动物的抗体的高滴度的产生。
AV-1959R和AV-1980R的治疗功效在AD的特殊转基因小鼠模型中进行了测试。这些转基因小鼠类似于疾病进展的早期和后期，类似于临床诊断为AD的患者中观察到的疾病进展。
例如，，，，PS19转基因小鼠在特定的大脑区域内发展了tau病理。因此，我们分析了用辅助的AV-1980R疫苗接种对TAU病理的影响以及该病理与行为改善之间的关系。
这AV-1980R疫苗诱导了极高的抗体滴度，这些抗体识别出所有形式的病理错误折叠的tau（例如，神经原纤维tau缠结和与斑块相关的营养不良神经突）。疫苗接种也改善了行为PS19 tau转基因小鼠。简而言之，新颖的对象（NOR）和新颖的地方识别（NPR）测试是基于啮齿动物的自发倾向，而不是花更多的时间来探索新颖的物体和新颖的地方。数据表明，使用AV-1980的疫苗接种导致对位于新颖位置中的非熟悉物体和物体的探索显着增加，这与对照小鼠相比，识别指数增加所示。因此，疫苗接种可显着降低tau病理，并防止与年龄有关的运动和认知缺陷，这意味着这意味着一种V-1980R免疫疗法代表了AD免疫疗法的有效策略。基于这项和其他研究，我们最近完成了，包括辅助研究（论文提交），我们计划向FDA申请，并获得AV-1980R的1阶段临床试验的许可。
我们还设计了组合双疫苗接种方法同时靶向tau22/5xFAD（T5X）生物小鼠中的Aβ和TAU病理。
T5X小鼠模型表现出聚集的Aβ的积累，从而加速了衰老小鼠大脑中错误折叠和高磷酸化的TAU的积累。因此，这些焦点小鼠产生了高度侵略性的Aβ和TAU病理学，代表了测试我们双重疫苗免疫原性和功效的最有价值的模型。
用Aβ-和tau靶向疫苗的混合物免疫的脂小鼠产生了高Aβ-和tau特异性抗体滴度，这些抗体滴定剂在人类AD脑部识别老年斑块和神经纤维纤维缠结/神经纤维缠结。疫苗接种导致小鼠大脑内的可溶性和不溶性总tau水平以及不磷酸化的tau以及不溶性Aβ的水平显着降低。因此，用强佐剂配制的AV-1959R和AV-1980R是免疫原性和治疗效果的疫苗，结合使用可以有效地减少big虫小鼠中AD的两个标志性病理。
我们的tau蛋白疫苗AV-1980R，在3次免疫后，具有像人类这样的免疫系统的年龄非人类灵长类动物的3次免疫接种后，平均抗体滴度为1：256,000（纸张提交）。
综上所述，所有这些发现都需要进一步开发这种疫苗技术，以在人类广告中进行最终测试。值得注意的是，我们计划在2022年完成双重疫苗的第1阶段试验，要求完成IND启用研究，并要求FDA清除。
AM：您是否打算将Nuravax的Multitep技术应用于其他神经系统迹象？该技术还可以应用于更广泛的疾病吗？
RK：是的，我们的专有疫苗平台是普遍的，可以用于开发各种神经系统迹象的疫苗。MultiTep对中枢神经系统疾病特别有用。是的，该平台也可以用于开发针对其他疾病的疫苗。在我们的管道中，我们有一种帕金森疫苗和针对各种tauopathies的疫苗。重要的是，我们应该有相关的非侵入性生物标志物来开始对患有疾病风险的中年和老年人进行预防性疫苗接种。
AM：Covid-19已在全球范围内加速了疫苗技术开发。Nuravax会从这种情况中受益吗？该公司即将到来的里程碑是什么？
RK：值得注意的是，Covid-19在全球范围内加强了疫苗技术开发。疫苗是AD疗法的未来，Nuravax处于这一开发工作的最前沿。我们相信，如果我们可以预防或减慢病理的积累β，tau或两者都在疾病发作之前服用疫苗，我们可以明显预防或延迟。
因此，IMM将继续专注于基于MultiTep的新突破性产品的开发，而Nuravax有望改变预防神经退行性疾病的景观。该公司将攻读临床开发专家，他们将帮助FDA批准预防疫苗广告， 唐氏综合症，PD和各种tauopathies。同时，Nuravax正在努力吸引各种战略合作伙伴，包括开发CNS疾病疫苗的制药公司。
Nuravax旨在在市场上创建一个新的细分市场来处理广告和PD。该部分需要组合的基于一组非侵入性和准确的疾病生物标志物，一种无症状（健康）风险的无症状（健康）人的安全且高度免疫原性的疫苗。该公司估计，在美国，该市场的规模为每年约4000万个无症状的人。
罗马·纳泽夫（Roman Kniazev）正在与技术网络科学作家安娜·麦克唐纳（Anna MacDonald）交谈。捷克葡萄牙直播
