的一种变体CTLA-4与自身免疫性疾病相关基因被发现更频繁的在非小细胞肺癌(NSCLC)患者经历了异常高的响应anti-PD-1免疫疗法和几种副作用高于可比的肺癌患者和健康人,根据数据期间提出的AACR年会2022,4月8日至13日举行。

“免疫抑制剂检查点蛋白质PD-1 / PD-L1癌症治疗的风景了。然而,还有大变化反应和不可预知的不良事件,包括自体免疫反应,在非小细胞肺癌患者接受治疗,”艾伦说主持人印度,平衡计分卡,从Garvan医学研究所的,圣文森特的医学院,新南威尔士大学,澳大利亚。“目前有限的生物标志物来有效地预测这种可变性,病人的基因组成和程度有助于反应还不是很清楚。”

免疫相关的不良事件的发生(ira)——出现的副作用反应激活免疫系统的免疫疗法是已知与更高的响应anti-PD-1 NSCLC患者的治疗和改善结果。

此外,艾伦解释说,联合封锁PD-1和第二个免疫蛋白检查站,如CTLA-4,往往导致更好的治疗结果但在爱尔兰共和军增加的成本,包括自身免疫。

“这表明共享机制背后驱动自身免疫的倾向和更好的应对癌症免疫疗法,”艾伦说。“我们推测,患者表现出增强的响应可能窝藏CTLA-4 autoimmune-linked基因内的基因突变,这些可能推动工作更好的结果”。

为了验证这个假设,本研究的作者对生殖系进行全基因组测序DNA从35 NSCLC患者表现出异常反应anti-PD-1疗法,定义为至少两年的无进展生存和一个或多个ira的二年级或更高。在这些患者中,特定频率的单核苷酸多态性(snp)基因区域包括CTLA-4基因进行了分析和比较,在肺癌患者中公开Pan-Cancer整个基因组的分析(PCAWG)队列和癌症,dementia-free老年人包括在医学基因组参考银行(MGRB)。

艾伦和他的同事发现了几个单核苷酸多态性中更加频繁与其他两组相比异常反应。特别是,一个SNP是出现在15.7%的异常反应和两倍的频率比PCAWG群组内的病人,几乎四倍经常比MGRB队列。

”这个SNP已经报道影响CTLA-4免疫检查点蛋白质的功能驱动对自身免疫性疾病的易感性增加,如1型糖尿病,风湿性关节炎,”艾伦说。“这种变体的浓缩在我们的队列研究表明一种机制,通过这种机制可以增加对治疗的反应。这样,这种CTLA-4变异可以用来识别患者将受益于anti-PD-1治疗。”

根据艾伦,这种基因变异的识别通过基因组测序可以与现有的生物标记物来帮助选择NSCLC患者可能经历更好应对anti-PD1 / PD-L1检查点治疗和那些更严重的自身免疫性的副作用的风险。

作者目前扩大搜索基因响应其他autoimmune-linked基因生物标记,包括邻近基因CTLA-4 CD28和这个理事会等。

“进一步分析免疫类遗传变异的影响也可以帮助我们更好地了解当前变化的反应机制以及为什么一些患者出现更严重的自身免疫性副作用免疫疗法检查站后,”艾伦说。“了解这些药物的反应机制是最重要的扩大他们的潜在的临床效益。”

本研究的一个重要限制是与nonresponders缺乏直接的比较,目前正在招募和为未来的分析进行测序。此外,正如艾伦所指出的,这些成本与全基因组测序和罕见的异常免疫反应大大限制了患者样本大小。其他限制包括病人的人口统计上的差异,包括性别、年龄、吸烟状态,和差异在招聘过程中异常反应组和比较军团(MGRB和PCAWG),尽管这些差异是考虑的比较。

这项研究是由澳大利亚Bioplatforms Kinghorn基金会和Garvan研究所。作者宣称没有利益冲突。

参考:艾伦,我665 -相关性CTLA-4单核苷酸多态性和高响应anti-PD1 / PDL1免疫治疗在晚期非小细胞肺癌。AACR年会;2022年4月8日至13日,;新奥尔良,路易斯安那州。https://www.aacr.org/meeting/aacr - -年会- 2022。2022年4月04,通过

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