早期临床试验结果显示,两种药物目标DNA损伤反应(DDR)通路在肿瘤- ATR抑制剂elimusertib和PARP抑制剂AZD5305 -是安全的,临床上治疗晚期实体肿瘤患者有益。首席研究员蒂莫西·Yap M.B.B.S.博士。副教授,研究癌症治疗,今天新试验的数据美国癌症研究协会(AACR) 2022年年会。

“DDR协调复杂的网络机制,检测和维修损坏的DNA双链断裂和复制等压力,“废话解释道。“然而,当DDR缺陷发生时,它促进控制癌细胞的生长,使细胞逃避凋亡。PARP1-selective和ATR抑制剂的研究表明,阻止两个关键调解人的DDR信号通路,是一种很有前途的一类新药,为癌症患者提供显著的治疗潜力窝藏在DDR途径合成致命的基因变化。”

扩张的审判ATR抑制剂显示鼓励临床活动对DDR缺陷(文摘CT006)

Ib扩张阶段试验,elimusertib——一个强有力的和高度选择性ATR抑制剂——证明了有前途的抗癌活性与一系列 先进实体肿瘤与不同的假定的有害的DDR改变。

ATR是一个关键组成部分的DDR网络激活DNA损伤或复制的压力。通过绑定ATR和阻塞ATR-mediated信号,ATR抑制剂防止DNA损伤检查点激活,破坏DNA损伤修复和阻止肿瘤细胞的生长,Yap解释道。

在这项研究中,143名晚期实体肿瘤的患者有不同的假定的有害的DDR变化——包括45妇科癌症,24结肠直肠癌,乳腺癌her2阴性 19日19 castration-resistant前列腺癌和36个先进的癌症与损失的替代DDR蛋白质ATM -收到至少一个剂量的elimusertib。32 ATM蛋白损失和/或突变患者参与研究的剂量升级的手臂。

最常见的毒品等级≥3紧急治疗的不良事件(流泪)是血液,包括贫血(65.7%)和中性粒细胞减少(47.6%)。总的来说,这些血液流泪是可逆的和可控的中断或减少剂量和支持措施,和停药后经常导致永久。另一个三天的时间表,11天,也探讨了,可以降低血液的风险事件,并提供一个可选择的潜在elimusertib在将来的研究中进一步评估。

Elimusertib实现临床效益与疾病控制在大约35%的患者至少16周参加三天,四天剂量的扩张,与持久的客观反应观察跨多种癌症类型。结果显示一个持久的临床效益持续超过六个月的晚期卵巢癌患者的27.8%,包括那些对铂类治疗和那些先前收到了PARP抑制剂治疗。患者ATM损失,最好的总体响应包括RECIST部分反应8.9%的病人和RECIST稳定疾病患者的55.9%,持久的临床效益持续> 6个月的26.5%的患者。

“虽然我们观察到持久的反应和疾病患者ATM改变和长期稳定乳腺癌易感基因1和BRCA2缺陷,包括病人以前对待PARP抑制剂治疗,还需要进一步的研究来更好地识别分子生物标志物预测哪些病人最有可能受益于elimusertib单一疗法,”Yap说。“理性组合的研究也正在进行,调查elimusertib结合PARP抑制剂niraparib和PD-1抑制剂pembrolizumab。”

这次审判是由拜耳。一个完整的列表可以找到合作者及其披露在这里。

下一代PARP1-selective抑制剂演示了有前途的临床活动,具有良好安全性(文摘CT007)

I /花絮佩特拉阶段试验的结果表明,AZD5305,一个强有力的和高度选择性下一代PARP1抑制剂和捕捉器,实现最大目标参与和承诺,具有良好安全性的临床活动。上面演示的靶向治疗显著提高药物动力学和接触比与第一代PARP抑制剂能够达到目标。

除了阻止PARP酶活性,第一代PARP抑制剂陷阱PARP1和PARP2——两个修复蛋白质激活DDR途径——网站的DNA损伤,防止DNA修复和选择性地杀死癌细胞。然而,越来越多的证据表明,只有PARP1抑制合成致命性癌症需要捕获和同源重组修复(嗯)缺乏症。

“通过选择性地抑制和捕获PARP1, AZD5305取得了更大的抗肿瘤功效在选择肿瘤和分子亚型,更耐用的目标抑制和耐受性与第一代双PARP1/2抑制剂在临床前模型相比,“Yap说。“这些激动人心的AZD5305试验结果表明,我们可以构建成功的第一代PARP抑制剂通过提供重要的临床证据的概念创新策略。我们能够实现大幅改进安全,不同患者的药物动力学、药效学和有前途的功效与AZD5305 molecularly-driven癌症。”

first-in-class, first-in-human审判人员和治疗61例晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌轴承生殖系或体细胞BRCA1/2,PALB2或RAD51C / D AZD5305突变。

的40名可,10实现RECIST局部反应和11实现RECIST剂量稳定的疾病,肿瘤类型和变异类型和独立之前PARP抑制剂的使用。

最常见的分数≥3 TEAE,无论因果关系,是贫血(14.8%),其次是嗜中性白血球减少症(6.6%)和血小板减少症(3.3%)。只有两个病人(3.3%)所需的剂量减少后经历治疗相关的三年级嗜中性白血球减少症和1级血小板减少症。数据截止的时候,没有dose-limiting毒性,治疗相关的严重不良事件或治疗停药。总体而言,AZD5305耐受性良好率较低的恶心和血液毒性比第一代PARP抑制剂。

药物实现强劲和持久的药效学目标在所有剂量水平,抑制测量的保利ADP-ribosylation (PARylation),这表明AZD5305导致订婚至少90%的最大目标。

研究人员目前正在进行扩大试验来评估药物的疗效PARP inhibitor-naive人口和剂量联合疗法的升级,包括曲妥珠单抗deruxtecan和datopotamab deruxtecan。

参考:Yap助教,谭DS,言,et al . Ib扩张阶段试验的安全性和有效性口腔毛细血管,共济失调和Rad3-related (ATR)抑制剂elimusertib先进的实体肿瘤的DNA损伤反应(DDR)缺陷。发表于美国癌症研究协会年会;2022年4月10日;新奥尔良,路易斯安那州。https://www.abstractsonline.com/pp8/ # ! / 10517 / / 20148年6月2022年4月11日通过

Yap助教,Im S Schram, et al。佩特拉:第一次上课,第一次在人类试验的下一代PARP1-selective抑制剂AZD5305 BRCA1/2 (pts)的病人,PALB2或RAD51C / D突变。发表于美国癌症研究协会年会;2022年4月10日;新奥尔良,路易斯安那州。https://www.abstractsonline.com/pp8/ # ! / 10517 / / 20149年6月2022年4月11日通过

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