随着年龄的增长，越来越多的突变使我们的DNA混乱。通常，这些不会引起问题。但是有时，开关会翻转，而突变的细胞会变成癌。我们可以在癌症开始之前看到这种预防或治疗癌症的时间转变吗？

由弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的研究人员领导，这是一个科学团队，研究了食管的癌前状况（称为巴雷特的食管或BE）正在努力回答这个问题。在今天出版的作品在自然通信中，小组透露，可以在癌症发展前几年就可以发现细胞中的DNA变化。

特征性的变化包括大块DNA的重排和对肿瘤抑制基因的副本的损害TP53。

“大多数进步为食管癌的患者都有两个'hits'[可能使正常基因功能失活的变化]TP53。”Grady Lab谁共同领导该项目。“在这些患者中，细胞改变了TP53与未患癌症的患者相比，已经扩散到食道的较大地区，并持续了更长的时间。”

尽管该团队的最终目标是改善食管癌的诊断和筛查，但Paulson强调，这项研究比较了发展为癌症的患者中发生的突变和DNA变化与稳定良性BE患者中发生的患者的突变和DNA变化。虽然这些发现很重要，并且基于对400多个组织样本的分析，但这项80名患者研究的结果需要在其他患者组中进行验证，然后才能在临床上使用它们以预测其他患者是否会发展为癌症，他说。

将时钟倒在癌症的最早阶段

在某些长期胃酸反流的人中，巴雷特的食管成为一种新型的食管衬里，可以更好地抵抗反流造成的损害。即使经常伴随着DNA突变，大多数人也永远不需要对其进行治疗，这将保持良性和稳定。但是，对于大约5％的BE患者，他们的病情将发展为一种称为食管腺癌的癌症。尽管食道癌相对较少（每年在美国诊断出20,000例新病例），但它是积极的：仅20％的患者在诊断前五年生存。

鲍尔森说：“一旦您进入了先进的食管腺癌，治疗方案就非常有限。”“如果您可以在很小的情况下找到肿瘤，甚至是微观的，那么治疗方案就会好得多。”

但是，95％的BE患者永远不会患癌症。对于他们来说，侵入性筛查和预防措施使他们面临无益的风险。

为了解决这个问题，弗雷德·哈奇（Fred Hutch）布莱恩·里德（Brian Reid）博士他的团队在1980年代初成立了西雅图巴雷特的食道研究。他想了解更多有关BE，如何进展以及找到任何遗传特征的遗传特征，这些遗传特征会以高或低的癌症风险为患者标记。

将患者分为风险类别（也称为风险分层）的能力将有助于医生为患者提供适当的筛查和干预措施。

由于团队已经学习了多年的患者，因此他们有一条长跑道，他们可以在癌症开始之前寻找线索。

先前对BE和食管癌遗传学的研究更多地集中在特定基因的变化上，但是现在技术的进步使科学家可以理解基因之外的DNA变化（我们的大多数DNA位置）。为了了解更多信息，B​​E团队进行了一项测序研究，该研究涵盖了427个组织样品中一个细胞（称为基因组）的所有DNA。

强调食道癌的变化

团队研究了仅改变了几个DNA字母的小变化，并在大片DNA周围增加，删除或移动了大变化。首先，他们发现所有人都伴有许多突变，无论患者最终是否患有癌症。研究人员说，这些发现还提出了一个假设，即癌症先于癌症发展的方式与保持稳定的方式根本不同。

“关键的结果之一是，永远不会继续癌症的患者改变了多少基因，人们认为这是癌症驱动器基因，” Project co co co co co co co co patty patty Galipeau现在是公共卫生科学研究计划经理Gavin Ha博士的实验室，帮助牧羊人完成了为期多年的项目。

在研究人员的分析中，尤其是一个与癌症相关的基因，TP53， 挺身而出。它编码一种调节许多重要细胞过程的蛋白质，包括识别受损的DNA，修复和细胞生长。它是各种癌症中最常见的基因之一，但该团队发现有些患者没有发展为癌症TP53突变。

但是，他们更深入地深入研究DNA，揭示了任何人TP53改变导致癌症过于简单。人类获得了每个基因的两个副本（每个父母一个）。一个人可以在一个副本（一个“命中”）或两个副本中的突变（两次命中）中具有突变。

“大多数流行者都有两个命中TP53”保尔森说。他说，两个人的命中表明，一个人从癌症造成癌症的风险很高，尽管偶尔有一个命中的人也可能会进展。发展为癌症的患者也有TP53与非促进患者的单次打击，局部病变相比，较大的组织区域的突变。

如果两个副本的TP53在一个人的细胞中，他们很难修复受损的DNA。这会导致重复，删除或重新填充大块DNA。实际上，该小组认为，与从未进展的患者相比，患者的细胞中的细胞更有可能包含这些大型，复杂的变化。

展望未来

加利波说，尽管目前的发现本身不足以改变患者的诊断策略，但这项工作具有重要的见解，即希望开发生物标志物测试的研究人员应牢记。

“技术变得足够好，您可以检测到TP53她说：“很少有分子的突变 - 但这可能不是正确的方法。”

如小组的作品所示，找到一个TP53仅少数细胞中的突变更有可能在患有高危患者的低风险患者中肿块，而不是将其分开。

该小组在高级作者小李博士的领导下，将这些发现与其他数据（包括不同类型的遗传分析）相结合，以开发一种可以优化筛查时间的算法，并预测哪些患者有患癌症的风险。

即使里德（Reid）在2022年初退休，但使用巴雷特（Barrett）的食管注释的存储库对巴雷特（Barrett比尔·格雷迪博士掌舵。

Galipeau说，BE患者的美好未来不仅会依靠遗传分析，而且还依赖于使活检更加轻松甚至不必要的新技术。随着HA，她，Paulson和团队的其他成员正在探索基于从BE细胞中释放的DNA进行筛查测试的可能性，该细胞表明癌症的高风险，最终在血液中循环。（我们的血液中有很多DNA漂浮，主要是从正常细胞中释放出来的，而HA是正在努力开发方法来查明DNA碎片特征的研究人员之一，这些碎片可以帮助诊断或监测癌症。）这样的测试使医生可以评估患者的状态不那么侵入性，使用抽血而不是范围从喉咙降低。

该团队还希望他们的发现为其他癌症研究人员提供见解。他们认为他们发现的遗传变化可能会揭示有关细胞如何发展以应对压力条件以及这些应对机制如何适应反火的洞察力，并超越食道特异性癌症机制。

加利波说：“我认为这项研究强调，当突变发生时，它们通常是在特定于癌症本身的组织特定情况下发生的。”

参考：Paulson TG，Galipeau PC，阿曼KM等。Barrett食管中的前癌的体细胞全基因组动力学揭示了与疾病进展相关的特征。纳特社区。2022; 13：2300。doi：10.1038/S41467-022-29767-7

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