神经退行性疾病是异质疾病，其特征是人脑和脊髓中神经元，神经胶质细胞及其网络的逐渐丧失。结果，患者表现出进行性认知能力下降和/或运动功能障碍。例如，认知能力下降是阿尔茨海默氏病（AD）的主要特征，而运动缺陷出现在肌萎缩性侧索硬化症（ALS），帕金森氏病（PD）和亨廷顿氏病（HD）中。

“我们目前不知道如何预防神经退行性过程。”Dr. Tatiana Rosenstock，巴西圣保罗大学的神经科学家和合作教授，以及英国诺丁汉Sygnature Discovery的首席科学家。“为了停止神经变性，我们正在尝试了解神经元和其他类型的细胞灭绝的方式以及为什么。我们认为，这可能是预防甚至治愈神经退行性疾病的唯一方法。”

These incurable and debilitating conditions are an enormous burden for patients and family members and a substantial medical and public health challenge worldwide. “At present, there is no cure for neurodegeneration, and only a limited number of disease-modifying therapies have been identified,” saysJoana Gil-Mohapel博士，，，，neuroscientist and assistant teaching professor at the University of Victoria and the University of British Columbia, Canada. “Although the outlook for future patients suffering from neurodegenerative diseases may appear bleak, advancements in the past two decades in our understanding of the etiology surrounding neurodegeneration provides optimism.”

不同神经退行性疾病的常见机制

尽管有各种各样的神经退行性疾病原因，但研究表明神经变性进行的几种常见途径，包括积累不溶性蛋白聚集体，细胞凋亡，坏死，兴奋性和神经炎症。Mitochondrial dysfunction，，，，downstream oxidative stress and impaired autophagy/lysosomal activity are also important factors in neurodegeneration. Rosenstock’s research focuses on how mitochondria in neurons and astrocytes become dysfunctional during neurodegenerative disease.

线粒体以ATP的形式产生能量，该能量负责维持大脑和所有活细胞的稳态。如果大脑缺乏能量，细胞就会开始出现故障并最终死亡。因此，我们认为，研究线粒体在不同疾病中的作用可能是神经保护的最佳策略。” Rosenstock解释说。她的研究小组回到巴西，调查了神经元和星形胶质细胞中的此类机制。

脑可塑性受损还代表了在神经退行性疾病中观察到的进行性认知和运动缺陷的基础的关键病理机制。Gil-Mohapel解释说：“大脑可塑性，尤其是成年海马神经发生，在认知功能中发挥了重要作用。”她的研究线重点是可塑性如何受到衰老和某些神经退行性疾病（例如HD）的影响。

动物模型忠实地概括了人类疾病

Gil-Mohapel关于神经退行性疾病的研究主要集中在HD上-an autosomal dominant disease caused by mutations in the huntingtin gene. She currently works withYAC128 HD transgenic mice，，，，which express the entire human HD gene containing 128 CAG repeats and show motor abnormalities, cognitive dysfunction and selective neuropathology that mimic the human disease. “We have detected changes in adult hippocampal neurogenesis in these HD mice prior to the onset of motor symptoms and treatment with brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a neurotrophin with pro-neurogenic effects, prevented emotional disturbances in early symptomatic YAC128 mice,” explains Gil-Mohapel. “This approach has great translational potential as it can improve the quality of life of patients in early stages of HD,” she concludes.

Rosenstock还与HD的遗传模型合作，包括YAC128小鼠。她现在正在使用ALS SOD1G93A鼠标模型。她解释说：“ HD和ALS模型都类似于该疾病的表型和病理特征，包括选择性细胞死亡，亨廷顿蛋白的积累以及抗氧化酶超氧化物歧化酶1（SOD1）的水平和活性降低。”这些模型是小鼠中靶向神经变性相关基因的主要例子，对于研究神经退行性疾病的发病机理可能是有价值的。

造成毒素（例如喹啉酸）或线粒体抑制剂（如烤藤酮和3-硝基丙酸）的施用可再现在神经退行性疾病中发现的病变，还可以研究神经退行性疾病机制。罗森斯托克说：“这种实验方法使我们能够研究特定疾病机制之间的相关性，例如细胞死亡，线粒体放松管制和由兴奋毒素诱导的氧化应激以及神经退行性过程的发展和行为改变。”但是，病变模型有一些陷阱。Gil-Mohapel说：“由于饲养成本，病变模型主要使用年轻动物，并且急性侮辱毒素不允许进行性病理学和疾病进展，如神经退行性疾病中所见。”Gil-Mohapel解释说：“此外，在这些模型中测试的任何潜在的治疗干预措施通常都与毒素一起进行，这不会模仿大多数治疗性干预措施的时间过程。”

新一代工具增加了神经退行性疾病病理生理学的知识

动物模型是理解神经退行性疾病的病因的强大工具。然而，它们仍然存在局限性，有时对人类药物疗效的预测能力差。可以通过直接研究人类中的神经退行性疾病来解决动物模型的这些局限性。

Rosenstock说：“我认为最大的突破是意识到在动物模型中发现的某些机制也存在于患者细胞中，包括外周血单核细胞，甚至诱导多能干细胞衍生的神经元。”她解释说：“使用诱导的多能干细胞可确保维持供体的遗传背景，任何经过测试的药物肯定会影响人类细胞，并最大程度地减少动物的使用。，，，，遵循动物实验的政策，称为3RS-替代，减少和精致。”

与单个基因突变引起的许多疾病相似，HD是基因治疗的有吸引力的候选者。Gil-Mohapel说：“具体而言，预期突变体亨廷顿表达的选择性抑制会延迟发作并通过防止突变蛋白功能的毒性增强而不会使其正常对应物的功能丧失来延迟HD的严重程度。”她解释说：“使用来自HD患者的成纤维细胞与基因疗法相结合的研究也提供了令人鼓舞的结果，这表明基于等位基因的基于等位基因的siRNA治疗剂在临床上可能是可行的，对大量受影响的个体都是有益的。”目前正在考虑用于HD的另一种遗传治疗方法是将CRISPR-CAS9系统用作基因编辑工具。Gil-Mohapel说：“就HD而言，使用患者衍生的HD成纤维细胞进行初步研究表明突变亨廷汀的完全失活。”

尽管诱导的多能干细胞和其他基于人类的模型已在神经退行性疾病建模和药物筛查中取得了重大进展，但这些方法也有一些缺点。罗森斯托克强调说：“它们不会模仿整个生物体，因此我们不能预测药物在患者中可以起作用，即使它在与人类分离的培养细胞中有效。”她补充说：“诱导的多能干细胞需要4-8周才能产生，这是很长的时间，每种培养物仅代表一个人，这是一个非常有限的结果。”

候选治疗的新领域

随着预期寿命的增加，对治疗神经发生疾病的新方法的迫切需求。在对神经退行性基础机制的越来越多的知识的推动下，正在进行广泛的研究工作，以确定新的策略来调节以前的不足目标或在早期阶段管理疾病。

越来越多的证据indicates that HD involves marked changes in BDNF levels and that restoring these levels may be therapeutically beneficial. “Because serum levels of BDNF are thought to reflect its concentration within the brain, serum BDNF may be a useful biomarker for the degenerative process occurring in the HD brain as well as to test the efficacy of therapeutic approaches, particularly those aimed at restoring BDNF-mediated trophic support,” says Gil-Mohapel.

“Other than growth factors, core biomarkers of neurodegenerative pathology are oxidative stress and pro-inflammatory cytokines,” says Rosenstock. “Changes in brain metabolism are also becoming popular biomarkers with the advances of brain imaging studies.” Those biomarkers can be helpful in patient stratification, target engagement and outcome assessment.

GIL-MOHAPEL解释说：“在假设新神经元可以替代受影响的大脑区域中的退化性疾病并因此改善疾病特征的假设下，还考虑了神经退行性疾病的干细胞疗法。”“很多的体外studies have been conducted to characterize several types of pluripotent stem cells, including embryonic stem cells, mesenchymal cells and neural stem cells, and some offer great promise for new medical treatments for neurodegenerative conditions”. “One of the challenges scientists are facing though, is to find the best cell source for a particular application,” adds Gil-Mohapel.

对神经退行性疾病的生物标志物和新疗法的调查已经热情地进行，但仍缺乏改善疾病的疗法。Gil-Mohapel说：“限制某些新型治疗方法的使用的关键障碍是许多化合物越过血脑屏障的能力有限。”最近使用nanotechnology and nanoparticles-based therapeutics尽管这些技术仍处于起步阶段，但可能有望促进个性化医学。

“With further refinement of all these strategies, a cure for HD and other neurodegenerative conditions may finally be within our reach,” concludes Gil-Mohapel.

About the author

Morgana Moretti, Ph.D., is an active scientist and freelance medical writer with over 12 years of research experience. She holds a doctoral degree in biochemistry, has published dozens of articles in peer-reviewed biomedical literature, and is passionate about sharing her technical knowledge in a way that is relevant and impacts lives.