神经退行性疾病是由神经元的病理死亡引起的 - 每种疾病都由影响不同类别的神经元和神经回路的特征模式定义。建立了某些神经退行性疾病的原因，特别是由特定DNA异常引起的原因。但是，神经退行性疾病的更常见，零星形式的病因仍然是神秘的。对于几乎所有此类疾病，寻找预防或停止变性的方法是正在进行。

更好地理解每种疾病的发展以及为何发展对于制定潜在的治疗策略以及监测临床试验期间干预措施的有效性的必要条件。以下是研究这些衰弱和日益常见疾病的主要技术。

人类研究

验尸后脑组织

验尸后大脑的详细组织学检查仍然是评估疾病神经病理学范围的黄金标准。针对每个主要状况，已经开发了用于分析显微镜和宏观特征将疾病进展分为明确定义阶段的方案。例如，两者都使用Braak分期阿尔茨海默氏病（ad）和帕金森氏病（PD）和Vonsattel及其同事建立了五个年级亨廷顿氏病（HD）神经病理学。

将病理学的程度与人们症状的临床记录进行比较是这些数据的重要应用。但是，这种分析可以揭示大脑结构和临床体征之间的变化关系。例如，Vonsattel等人在其原始报告中指出，五个临床表现高清的人没有明显的结构异常，而有明显的人广告要么PD病理可以表现出广泛的症状。

分期是旨在识别验尸在验尸后人类大脑中促进疾病生物学的重要组成部分。这样的研究使用免疫组织化学和原位杂交查看疾病标志物和感兴趣的分子，以了解其表达和分布如何变化。大多数疾病以疾病特异性蛋白的积累为特征，但也存在与细胞应激，细胞死亡和炎症有关的泛症过程。此类研究的另一个重要工具是染色技术，用于标记即将垂死或指示机制的细胞染色技术。细胞死亡。

验尸组织还可以用于使用当代的基因表达或蛋白质丰度进行大规模分析遗传要么蛋白质组学分析方法。

活着的大脑

与验尸后的研究相反，该研究随着时间的推移提供了一个大脑的单一最终快照，临床和基础研究人员需要方法来跟踪活人中神经退行性疾病的实时进展。

最好的 生物标志物 将与疾病进展相关，足以提供诊断和预后信息。但是，在个人层面上不够敏感的方法无法为临床决策提供信息，仍然可以对研究目的有用。单个患者的生物标志物监测是临床试验的越来越重要的要素。此外，鉴定生物标志物的可能性表明一个无症状的人处于疾病的前驱阶段，将有助于测试 早期干预措施 。

神经影像学

磁共振成像（MRI）可以随着神经变性的进展和功能变化的变化而揭示大脑的结构变化。单个疾病与可以使用MRI监测的特定萎缩模式有关。例如，纹状体区域的收缩是一个 高清进展生物标志物 ，而电机系统中的各种节点在自然历史上的大小降低 运动神经元疾病 （MND）。 扩散张量成像 （DTI）是MRI的变体，可用于研究白质变化。

功能性MRI在跟踪与疾病相关的神经生理学变化以及它们如何随着时间的推移如何发展中起着至关重要的作用。例如，广告与 脑血流减少 到时间和额叶皮层，这可以用来将AD与其他痴呆症原因区分开。

PET成像为监测神经退行性疾病提供了特殊的优势，因为它允许对活体大脑中特定分子的标记和可视化。例如，与淀粉样肽和TAU结合的放射性标记的分子用于成像这些分子在中的积累和分布 广告 ，虽然有一个 配体范围 与多巴胺能系统的组成部分结合，用于研究多巴胺能神经元丧失及其在 PD 。

神经影像学可以与临床测试一起使用，以将结构和功能性大脑变化与症状变化相关联。此外，可以将PET和MRI方法合并，以将分子变化与萎缩或血流变化相关联。

其他生物标志物

基础研究人员和临床医生同意，除了直接对大脑进行成像（这很昂贵且不可用），还需要更准确，更易于监视的生物标志物来跟踪疾病进展。

电生理技术（例如脑电图，MEG和神经传导研究）可以帮助跟踪神经生理学的变化，例如大脑区域之间的通信或与肌肉的输出的变化，并随着肌肉的产量而变化 高时间分辨率 。

还花了很多努力来识别与疾病状况相关的生物流体分子。因此，血液，尿液和脑脊液（CSF）是信息代谢物或其他生物分子的潜在来源。举个例子， 在高清 ，CSF的神经丝光蛋白水平与疾病进展相关，并可以区分病原突变携带者的明显疾病，而CSF的突变体亨廷汀蛋白水平也很有用。 在广告中 ，血清神经丝蛋白可能与病理相关。正在进行的研究 广告 ，，，， PD 和 Mnd 所有旨在为这些条件建立更好的生物标志物。

遗传学

某些神经退行性疾病始终是遗传异常的直接结果。例如，HD遵循Huntingtin基因中CAG重复序列的致病性膨胀，而脊柱肌肉萎缩（SMA）以各种形式出现，每种形式都与不同的遗传病变相关。

对于更常见的是，神经退行性疾病经常有 继承的子类型 疾病 - 在临床上与零星形式无法区分 - 由特定的基因突变引起。因此，早期发作阿尔茨海默氏症可能是由于淀粉样蛋白前体蛋白或presenilin 1或2基因的突变引起的。超氧化物歧化酶1中的突变导致MND的家族形式。

但是，通常，特定基因突变与疾病发生率之间的关系较不直接。相反，基因变异可以被视为疾病进展的疾病或调节剂的危险因素。

无论哪种方式，定义在不断填充的粒度上定义神经退行性疾病风险的遗传结构仍然是一种积极的追求。研究涉及基因的生物学，其改变的蛋白质产物以及这些影响的系统应使人们更好地了解疾病病理生理学。尽管事实证明，这种目标被证明是令人沮丧的，这是迄今为止（迄今为止）的例证 AD的淀粉样假说 产生有效的干预措施。

模型系统

为了进行人们不允许的侵入性机械研究，神经科学家长期以来一直在寻求开发模型系统，以概括人类神经退行性条件的关键特征。拥有有效的模型系统 - 无论是体内动物模型或体外系统 - 允许研究发病机理和病理生理学，神经元损失如何影响网络功能的电生理研究以及可能停止变性或以其他方式保护或恢复大脑功能的化合物的早期筛查。

动物模型

在早期的几十年中，基于选择性靶向特定神经元种群的神经毒素的动物模型占主导地位。一个突出的例子是 MPTP帕金森主义模型 。最近，研究人员偏爱基于遗传学的模型，认为这种模型更好地模仿了人类场景。

在人类种群中发现的致病突变可以尽可能忠实地引入小鼠或其他动物及其作用研究中。但是，这种情况并不像研究人员希望或预测的那样直接，因为这些突变是引起疾病的突变，并不总是导致疾病状态 动物 。因此，在动物模型中可能需要过表达与疾病相关的基因，或以人群未见的方式操纵以诱导类似 状况 。

这 任何模型的有效性 因此，需要仔细评估。但是，这些模型确实为测试潜在疗法提供了宝贵的机会，例如开发 HD的反义分子 。

人体组织模型

神经退行性疾病动物模型的新兴替代品是使用源自 人源性诱导的多能干细胞 （IPSC）。这样的细胞可以生长在单层中，也可以用于形成三维脑官。简而言之，从人类受试者中取的成纤维细胞被重编程为IPSC，而这些成纤维细胞又转化为神经元或其他细胞类型。然后，这样的细胞能够自组织 三维结构 这会发展出脑组织的某些特征。

可以从任何人类手中获取开胃细胞，从而使研究人员可以根据他们希望如何进行实验选择患者和对照。也就是说，可以根据他们的疾病表型或感兴趣的基因型选择受试者，并且可以对控制年龄匹配，也可以是控制遗传因素的家庭成员。

这样的研究处于早期阶段，但最初的结果表明，有望使研究人员能够研究不仅是人体组织中疾病生物学的核心方面，而且还可以研究受到该疾病影响的人的组织。 例如 ，在IPSC衍生的神经元，神经胶质和类器官中操纵AD风险基因APOE4的后果均显示出与疾病相关的特定表型。

神经炎症

尽管每种神经退行性状况都有其自身的病因和神经元丧失的定义模式，但近年来，人们对对该作用的作用激增了 免疫系统 ，，，， 自噬 和 炎 在神经变性中。特别是贡献 小胶质细胞 堕落吸引了 注意力 。研究炎症和小胶质细胞可能涉及尸体组织的染色， 神经影像学 方法，甚至做 来自IPSC的小胶质细胞样细胞 并与它们一起播种脑器官。