2022年5月2日发表的一项研究自然通讯、加州大学圣地亚哥医学院的科学家们使用人类大脑瀑样与深刻揭示相关的基因突变如何形式的自闭症扰乱神经发展。

使用基因疗法工具恢复基因的功能有效地获救的神经结构和功能。

一些神经和神经精神疾病,包括自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症与突变转录因子4 (TCF4),一个重要基因在大脑发育。转录因子调节其他基因开启或关闭时,他们的存在,或缺乏,发展中胚胎的多米诺效应。不过,对人类的大脑发生了什么TCF4是突变。

探讨这个问题,研究人员关注Pitt-Hopkins综合症,ASD的专门由突变引起的TCF4。孩子的遗传条件有深刻的认知和运动障碍和通常非语言。

现有的Pitt-Hopkins综合征小鼠模型不能准确地模拟病人的神经特征,所以加州大学圣地亚哥分校的团队创造了一个人类疾病的研究模型。使用干细胞技术,他们将病人的皮肤细胞为干细胞,然后发展成三维大脑瀑样,或“mini-brains。”

初步观察大脑的瀑样显示一系列结构和功能之间的差异TCF4突变样品和他们的控制。

“即使没有显微镜,你可以告诉大脑瀑样有突变,“高级研究作者Alysson r·Muotri说博士,加州大学圣地亚哥分校医学院的教授,加州大学圣地亚哥分校干细胞项目的主任和再生医学桑福德财团的成员。

的TCF4突变瀑样大大小于正常瀑样,实际上很多细胞神经元,但神经祖细胞。这些简单的细胞是为了繁殖,然后成长为专业的脑细胞,但在变异的瀑样,这个过程的一部分歪了。

一系列实验表明TCF4突变导致下游的失调袜基因和Wnt通路,两个重要的分子信号,引导胚胎细胞繁殖,成长为神经元和大脑中迁移到正确的位置。

由于这种失调,神经祖细胞没有繁殖效率,从而减少皮质神经元。并成长为神经元的细胞相对于正常的兴奋,常常仍聚在一起,而不是自行安排成微妙的神经回路。

这个非典型细胞结构破坏流突变的大脑神经活动的瀑样,作者说这可能会导致认知和运动功能受损。

“我们惊讶地发现,这样的重大发展问题在所有这些不同的尺度,它让我们知道我们能做什么来解决这些问题,”第一作者法比奥·佩普说,博士,副教授坎皮纳斯大学和加州大学圣地亚哥分校医学院的访问学者,他与Muotri共同监督工作。佩普相对Pitt-Hopkins综合症,他研究的动机TCF4。

试验测试了两种不同的基因治疗策略恢复脑组织的功能基因。这两种方法都有效地增加TCF4水平,在这一过程中,纠正Pitt-Hopkins综合症表型在分子、细胞和电生理学的鳞片。

“事实上,我们可以纠正这个基因和整个神经系统重建本身,甚至在功能层面上,是惊人的,”Muotri说。

Muotri指出,这些基因干预发生在大脑发育的产前阶段,而在临床环境中,孩子们将获得诊断和治疗几年后。因此,临床试验必须首先确认是否以后的干预仍然是安全的和有效的。团队正在优化他们最近在准备注册基因治疗工具这样一个试验,在脊髓注射基因向量将希望恢复TCF4大脑的功能。

“这些孩子和他们的亲人,任何motor-cognitive功能和生活质量的改善是值得的尝试,“Muotri说。

“什么是真正优秀的关于这个工作是这些研究人员正在超越实验室,努力做出这些发现可翻译的诊所,“奥黛丽达维多说,皮特霍普金斯研究基金会主席。“这是如此多的学术论文;这是一个真正的衡量成熟的科学所能完成的希望改变人类的生活。”

参考:佩普F, Camargo美联社,de Souza JS, et al .转录因子4丧失与赤字祖细胞增殖和皮质神经元的内容。Nat审稿。2022;13 (1):2387。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 29942 - w。

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