癌症已被描述为一个复杂的自适应系统¹并可以通过许多镜头观看，包括癌症表观遗传学（例如，DNA甲基化，组蛋白修饰，染色质建模和microRNA，，²），癌症代谢（例如，养分可用性如何影响肿瘤发生³和肿瘤免疫学（例如，不同免疫细胞在肿瘤进展的不同阶段的参与）。⁴

为了提供癌细胞生物学的概念框架，哈纳汉和温伯格于2000年出版了“癌症的标志”，⁵随后发布了2011年的更新⁶同样在2022年，哈纳汉（Hanahan）：癌症的标志：新维度。⁷在癌症出版物的最初标志中，哈纳汉和温伯格预测，研究科学家将来会实行与19岁的最后一季度所见的“截然不同的科学类型”^Th世纪，并建议从少数基本原则方面可以理解癌症。2022年的评论以原始原则为基础，并提出了新兴的标志和实现特征，包括在“解锁表型可塑性”的保护下。

什么是表型可塑性，与癌细胞生物学有何关系？

相对于器官发生过程中发生的大量发育和分化（胚胎分化），细胞通常在它们可以区分的程度上受到限制。⁷这种限制允许细胞在各自组织中保持组织和功能。然而，在癌症中，细胞发生分子和表型变化这使他们能够沿着表型频谱采用不同的身份，称为细胞塑性。⁸

细胞表型的变化对癌症进展很重要，因为这些变化可以促进肿瘤的启动和转移，免疫侵袭，化学抗性以及肿瘤进展的许多其他方面。⁸Hanahan（2022）描述了在癌症期间可以解锁的三种表型可塑性：⁷

1. 去分化：正常细胞去分化回到祖细胞状细胞状态
2. 封闭的分化：分化的祖细胞被阻止进入非增强状态
3. 转变：最初致力于一个分化途径切换到其他轨迹的单元格

上皮到间质转变（EMT）和间质向上（MET）过渡是类似于跨分化的发育调节程序的良好表征的例子。⁹在EMT期间，细胞变得更像间充质。他们失去了丙基巴的极性和增益运动，从而有助于癌细胞的侵入性生长能力。^{7，，，，10}

来自细胞信号传导透视图，表型可塑性很重要，因为它允许细胞采用有助于其侵入性和转移能力的形式。从治疗的角度来看，对这种表型可塑性的了解可以在临床上有用，这是通过成功开发用于急性临床前临床白血病（APL）的“分化疗法”（APL）所证明的。^{11，，，，12}APL可以通过治疗剂的组合成功治疗，从而使恢复的分化途径可以进行。¹³

用于肿瘤学风险评估和治疗监测的蛋白质生物标志物模型

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细胞表型多样性和对药物反应的潜在影响

肿瘤异质性癌症的动态性质是治疗剂发展的挑战，因为细胞可以具有不同的治疗敏感性。¹⁴由于基因组技术和单细胞测序的进步，癌症的异质性在基因组学方面已得到很好的确定。然而，肿瘤进化也可能是非基因组，正如最近一项由卡洛斯·卡尔达斯（Carlos Caldas），英国癌症研究所癌症医学教授。¹⁵科尔达斯和同事使用代表人类乳腺癌多样性的患者衍生肿瘤异种移植模型的生物库探索了表型多样性。

使用质量细胞仪面板靶向致癌信号通路，该组测量了超过400,000个细胞的蛋白质表达谱。细胞表型和激活状态的景观被映射并随后与基因组数据整合在一起，并在体外药物筛查。有趣的是，表型多样性与遗传性肿瘤内异质性无关。这对每种方法的功能相关性有何评论，以及它们如何共存？“这是该领域的重要问题，”卡尔达斯说。“我没有明确的答案。异质性可以是基因组和表型 - 迄今为止，我们主要集中在基因组/克隆异质性上，但是我们现在意识到，由于细胞可塑性而导致的表型异质性对于诸如休眠，转移和药物耐受性持久状态等过程非常重要。透明

表型态主要由谱系定义，具体来说是跨腔与基底状态的光谱，以及前面描述的上皮细胞状态转变。Caldas说：“癌细胞试图模仿其衍生的组织，因此乳腺癌细胞同时表达腔和基础标记并不少见。”“尽管如此，雌激素受体阳性（ER+）和人表皮生长因子2阳性（HER2+）乳腺癌主要类似腔内，三阴性乳腺癌主要基础样。在正常的乳房上皮中，有两层上皮细胞：腔细胞，它们在乳房管道的腔内排列并可以分化为牛奶的产生，而基底细胞是肌上皮，它们是肌上皮和基底膜。”

根据Caldas的说法，该领域现在认为基底细胞和腔细胞来自不同的祖细胞。他补充说：“然而，令人困惑的是，在大多数情况下，基础样的乳腺癌源自腔祖先，而不是上皮中的基底细胞。”

探索这些多样化的表型态对于癌症研究领域很重要，因为越来越多的证据表明，预处理细胞表型组成是对抗癌疗法反应的决定因素。这是Caldas的工作得出的结论，在某些情况下，细胞表型甚至在确定治疗反应方面都优于基因组标记。

了解骨微环境对乳腺癌细胞的影响

鉴于癌症在休眠一段时间后可以重新表现出来，因此有必要了解某些细胞如何逃脱治疗并鉴定可以消除这些细胞的疗法。这是Xiang（肖恩）张实验室贝勒医学院；最近，该小组确定了一种方法，骨微环境将骨骼中的ER+乳腺癌细胞转移到基底状态和类似干状态。¹⁶“骨转移是一个漫长的过程，尤其是在ER+癌症患者中，传播的肿瘤细胞可能会休眠长达20年。”张教授。

“在这项研究中，我们发现癌细胞与成骨细胞之间的异型相互作用促进了分子水平上明显的变化，这在骨转移中与内分泌耐药性相关。”伊戈尔·巴多（Igor Bado），该研究的主要作者发表在发育细胞。

骨骼中的乳腺癌。使用伊利亚西动脉注射（IIA）方法，使用了称为MCF7的腔（ER+/PR+/HER-）乳腺癌模型来产生骨转移。绿色，蓝色和灰色分别代表E-钙粘蛋白，细胞角蛋白8和核的表达。正如对扩展图像（B）的强调，骨转移具有上皮标记E-钙粘着蛋白的异质水平。图片来源：贝勒医学院Xiang Zhang实验室。

该小组确定了对腔标记与Stem和EMT增加的抑制作用之间的关联，表明骨骼作为肿瘤微环境可以将癌细胞重新编程为更具侵略性的细胞。“值得注意的是，随着转移的增长，某些癌细胞从成骨细胞中推开，因此可能会逆转此类变化，从而导致同一转移内表型异质性。”张。这些表型变化是由EZH2介导的表观基因组重编程驱动的，为追求EZH2作为癌症治疗的新靶标提供了进一步的支持。¹⁷

巴多说：“ EZH2是复合物的一部分，是异染色质形成必不可少的。”“将癌细胞暴露于骨骼会导致异染色质形成增加；骨骼效应产生的影响是雌激素受体信号传导（ER）的改变和获得的内分泌耐药性。此外，EZH2似乎受到几种独立的机制的影响，这些机制有助于骨骼和从骨骼到其他遥远位点的转移进展。因此，靶向EZH2有可能通过减少继发转移和对抗雌激素治疗的治疗性来使患者长期生存。”

各种细胞表型的存在具有主要的临床意义

表型可塑性已被确定为癌细胞的重要特征，并为癌细胞信号传导的复杂难题提供了进一步的特征。细胞态的改变会影响细胞与微环境相互作用并对治疗的反应，因此表型可塑性继续吸引研究人员。对于张，巴多和该领域的其他人，重要的是要区分确定的机制其他力量，，，，如克隆选择。“克隆的选择表明，在骨微发生中观察到的表型变化是由于在起源肿瘤细胞中预先存在的固有特征引起的。然而，我们观察到的是，成骨细胞可以独立于其起源克隆并诱导表型变化而不改变肿瘤的遗传信息。”

正如Caldas所述，没有正确的分析技术，很难研究表型可塑性。但是，技术的进步将继续帮助打开该领域进一步研究的大门。“我认为表型可塑性将需要单细胞分析在DNA（序列和甲基化），RNA和蛋白质水平上。我们已经使用所有这些方法证明了这一点，但是现在我们需要的是一种可以从同一单个单元中询问DNA和RNA的方法。有一些技术表明这是可行的，但是这些技术仍然不可广泛且价格昂贵。”

总共提出了表型可塑性作为离散的标志性能力，对临床前具有重大影响药物筛查以及组合疗法的发展。^{7，，，，15}

参考

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