小儿药品,通常称为“适龄”或“儿童”,对儿童的健康和福祉至关重要。然而,任何儿科药物开发项目的核心原则是“孩子不应该参加临床研究,除非必要实现一个重要的儿童公共卫生需要”。¹因此,平衡风险和可能的临床效益必须评估和孩子不应该受到加入研究的不利影响。

监管机构试图激励、授权和支持“儿童”药物的进展。国际委员会统一技术要求药品对人类使用(我)最近更新的ICH-E11 (R1),其中概述了“方法安全、高效和伦理研究的医药产品在儿科人口”。¹在欧洲,儿科药物的开发旨在防止儿童接受不必要的临床调查;促进儿科药物和剂型的研究;和改善儿童药物的标签。欧洲药品局(EMA)引入了一个儿科调查计划(PIP),这是一个所有新的儿童产品的先决条件。²美国食品和药物管理局(FDA)儿科排他性倡议提供六个月额外的排他性或额外的专利保护,以换取启动儿科临床研究。³随后,孩子的最佳药品法案》(BPCA)建立了一个程序儿科仿制药的应用研究,研究非泛型的小儿应用药物没有儿科药物可用,支持所有新发现的出版物。⁴

在某些情况下,它是意识到将会有内在困难产生的数据在儿科人口由于各种各样的伦理性考量和可行性问题。¹替代方法可能提供解决这些问题的机会。这包括生物药剂学分类系统建模,^5,6,7pharmacokinetic-pharmacodynamic建模、⁸等等。还可以用于建模”临床试验模拟、剂量选择,选择和优化的研究设计、端点选择和儿科推断”。¹

“孩子”是一个非常广泛的和异构集团跨越人生的第一个二十年,分为五个病人的子类。早产,新生婴儿。,“premature”, full-term new-born infants, i.e., “neonates” (0–27 days), infants/toddlers (28 days–2 years), children (2–11 years) and adolescents (11–16 or 18 years).¹因此,适龄的配方需要最大化功效和最小化的风险计量错误。其他标准包括减轻护理人员的准备和使用要求,可接受性(例如,适口性和平板电脑大小),辅料的选择和数量,以及使用的替代输送系统和适当的包装。¹

然而,在发展中适龄的内在挑战药用产品不应该被低估。辅料的最佳选择是一个关键阶段的儿科配方开发;尽可能多的辅料,成人是安全的,可能是危险的儿童。的安全性和毒性儿科学的辅料(“步骤”)数据库是一个重要的资源在快速发现问题并选择“适龄”辅料。⁹

吞咽困难(即。,dysphagia) solid-oral dosage forms (i.e., tablets and capsules) can affect many children, particularly the very young.¹⁰这通常需要“适龄”剂型的发展。多用口服液和肠配方的开发也需要使用防腐剂防止微生物污染;细菌感染的儿童往往是危险的,有时是致命的。作为防腐剂本质上是广泛的细胞质有毒成分持续使用儿童药物被广泛讨论。¹¹大多数药物通常是“不正规”,可怜的味道(或适口性)是一个最重要的形成挑战。为了解决这个问题,已经探讨了一些方法包括使用“甜味剂,口味、涂料、乳剂、脂质体复合体与环糊精和离子交换树脂、盐,和高分子材料”。¹⁰口服液配方的另一个重要的问题是他们的内在稳定性差(化学和物理),随着溶液从根本上减少比固态命令。

儿科药物对儿童的健康和福祉至关重要。然而,孩子并不是“小大人”;除了差异在身高、体重和年龄;这些群体覆盖深远的发展,生理和代谢的变化。因此,成人剂型和剂量的优势,同时被通常适用于青少年常常完全不适合过早,新生儿,婴幼儿。¹⁰但是发展中这些“适龄”医药产品是一项具有挑战性和昂贵的任务。

引用

1。我E11 (R)。我E11 (R1)指导临床研究的医药产品在儿科人口。第5步。欧洲药品局。EMA / CPMP /我/ 2711/1999。https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e11r1-guideline-clinical-investigation-medicinal-products-pediatric-population-revision-1_en.pdf。9月1日,2017年出版。2021年8月8日通过。

2。儿科的调查计划。欧洲药品局。https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/paediatric-medicines/paediatric-investigation-plans。2021年8月8日通过。

3所示。指导行业。预选赛儿科排他性section 505的联邦食品,药品和化妆品法案。美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/media/72029/download。1999年9月修订。2021年8月8日通过。

4所示。BPCA最好的儿童药品的行为。https://www.nichd.nih.gov/research/supported/bpca。2021年8月8日通过。

5。Shawahna r .儿科生物药剂学分类系统:使用适龄初始胃体积。aap J。2016;18 (3):728 - 736。doi:10.1208 / s12248 - 016 - 9885 - 2

6。甘地SV,罗德里格斯W,汗,Polli我。考虑一个儿科生物药剂学分类系统(BCS):应用程序五个药物。aap PharmSciTech。2014;15(3):601 - 11所示。doi:10.1208 / s12249 - 014 - 0084 - 0

7所示。Martira J, Flanaga T,曼J, Fotakia n BCS-based biowaivers:扩展儿科。欧元。j .制药。科学。2020;155:105549。doi:10.1016 / j.ejps.2020.105549

8。 De Cock RFW,罗·C, Krekels EHJ, et al。人口PK-PD造型在儿科临床研究的作用。欧元。j .中国。杂志。2011;67:5-16。doi:10.1007 / s00228 - 009 - 0782 - 9

9。Salunke年代,白兰地B, Giacoiac G, Tuleua c .步骤(儿科学的赋形剂的安全性和毒性)数据库:第2部分——飞行员版本。Int。j .制药。2013,457 (1):310 - 322。doi:10.1016 / j.ijpharm.2013.09.013

10。Ern结核病,DP,马提尼LG,罗伯茨M,福特莱托。发展中儿科药物:识别需求和识别的挑战。j .制药。医药。2007;59:1043 - 1055。doi:10.1211 / jpp.59.8.0001

11。克劳利PJ, DP。保护制药剂型块的消毒、灭菌和保存。6日。纽约,纽约;英国伦敦:Wolters Kluwer;2020:795 - 821。